视网膜色素变性伴发高度近视的临床特征和诊治研究进展

冯春云 方肖云

作者单位：1衢州市人民医院眼科，衢州 324000；2浙江大学医学院附属第二医院眼科，杭州310000

视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa，RP）是一种单基因遗传病，但其具有极大的遗传异质性，患者症状轻重不一，其临床特征主要包括夜盲、进行性视野损害、眼底骨细胞样色素沉着以及视网膜电图（Electroretinography，ERG）异常。该病遗传方式多样，包括常染色体显性遗传（30%～40%）、常染色体隐性遗传（50%～60%）、X-染色体遗传（5%～15%）以及不常见的线粒体遗传、不完全显性遗传和双基因遗传等。RP在全球的发病率为1/3000～1/7000，而中国有将近0.1%的人口受累。

有研究发现，RP除了可以单独发病，也会伴发一些特定的眼部疾病，最常见的是白内障，其次包括散光、圆锥角膜和高度近视等。其中，RP伴发高度近视是比较特殊且罕见的，患者可能出现高度近视的各种并发症，包括视网膜脱离、后巩膜葡萄肿、黄斑前膜、黄斑裂孔、Dome-Shaped黄斑、脉络膜视网膜萎缩以及脉络膜新生血管等，此类患者的视力损害严重，生活质量十分低下。该病具有一定的遗传倾向，要想明确诊断并为患者提供进一步的遗传咨询，提升对该病的认识很有必要。

1 RP伴发高度近视的首次报道

人们首次发现RP患者伴发高度近视并不是刻意在相关家系中筛选出来的。早在1978年，Sieving和Fishman研究了不同遗传方式RP患者的屈光状态，结果在134例RP患者中，75%的患者具有近视，而在21例X-染色体遗传视网膜色素变性（X-linked retinitis pigmentosa,XLRP）患者中，95%的患者具有近视，并且XLRP患者平均球镜度为-5.51 D（

P

＜0.001），远高于其他类型RP患者（常隐、常显以及散发RP）的屈光度，所以研究者提出XLRP患者具有高度近视倾向这一结论，随后引发了人们对于RP伴发高度近视的高度关注。

2 RP伴发高度近视的致病基因及突变类型

至今为止，已发现至少有85种基因，超过3100个突变位点与非综合征性RP（无相关的非眼部疾病）相关，但仍有大约50%的RP患者致病基因未明。研究表明，目前已报道的RP伴发高度近视以XLRP患者占绝大多数，XLRP是一种严重的RP类型，此类患者最常见的致病基因包括

RPGR

（70%～90%的XLRP患者）和

RP2

（7%～18% 的XLRP患者），其中，以

RPGR

突变导致的RP患者伴发高度近视最多见，其突变类型多样，包括缺失突变、错义突变以及框移突变。

3 RP伴发高度近视的发病特征

3.1 性别

Yokoyama等最先在3例XLRP家系中发现，男性患者全部是以夜盲为起始症状，逐渐视野缩小，大多数合并轻度的近视，但女性携带者中有一半是以高度近视发病，11例女性中有10例表现为RP伴发高度近视。陆续有研究表明，RP伴发高度近视具有比较显著的性别差异，女性携带者更常见RP伴发高度近视。

3.2 遗传方式

Jin等在29例散发RP家系和3例XLRP家系中检测患者基因突变情况，结果显示，在携带突变的散发RP家系中，只有1例女性携带者伴发高度近视，而在其具有基因突变的XLRP家系中，全部女性携带者都伴发高度近视，男性患者则为低度近视。且至今为止，已报道的RP伴发高度近视患者绝大多数为XLRP家系患者，其他类型RP患者是否伴发高度近视仍在进一步研究中。

4 RP伴发高度近视的临床表现

4.1 RPGR基因突变导致的RP伴发高度近视的临床表现

在既往的报道中，男性患者大多数症状都是夜盲，周边视野呈管状缩小，眼底可见广泛存在的骨细胞样色素沉着，血管变细，视乳头苍白，荧光血管造影示异常强荧光以及荧光遮蔽，ERG表现为熄灭型或振幅下降，OCT可见色素上皮细胞椭圆体带及外节的损害，脉络膜变薄，呈现出典型的RP损害，而在屈光方面，并没有发现明显的相关性。多数男性患者会伴随轻到中度近视，有些男性患者并无近视，但也有少数男性RP患者伴发高度近视，甚至出现相应并发症，如黄斑裂孔及后巩膜葡萄肿。

女性携带者多数表现为RP伴发高度近视，眼底视网膜脉络膜萎缩明显，最佳矫正视力下降，ERG检测振幅下降，并出现高度近视的并发症，如黄斑前膜、黄斑劈裂。有些携带者甚至以近视为首发症状，逐渐出现PR的典型表现，部分女性携带者以近视损害为主，眼底可见脉络膜弧形斑，无色素沉着，ERG检测结果正常，也有部分女性以RP损害为主，眼底可见广泛骨细胞样色素沉着，但视力和视野却完全正常，甚至也有研究发现女性携带者没有任何症状，临床检查也正常。

Banin等报道了以色列家系中RPGR的错义突变，其女性携带者主要表现为RP伴发高度近视，患者视野缩小，眼底可见骨细胞样色素沉着，ERG振幅明显下降。他发现同样的突变既往在丹麦家系中也有过报道，但女性携带者视力受损却不明显，ERG检测正常或轻度下降。这说明，

RPGR

的完全相同的错义突变在不同的XLRP家系中，患者临床表现可以完全不同，但其致病机制尚未明确。

4.2 RP2基因突变导致的RP伴发高度近视的临床表现

Jin等在2006年于一个XLRP家系中发现了

RP2

的错义突变，家系中的那名男性患者以RP损害为主，自小表现为夜盲，逐渐出现管状视野，ERG电图为熄灭型，伴低度近视。而2例女性携带者为中到高度近视，虽无夜盲症状，但眼底可见色素沉着，ERG正常，故研究者提出

RP2

基因突变也可能导致RP伴发高度近视。后来，Jayasundera等对超过600例XLRP患者及携带者进行

RP2

基因筛查，结果发现共有11 例男性患者具有该突变基因，患者视野缩小，眼底可见色素沉着，9/11（82%）的男性患者为近视，平均度数为-7.97 D。与

RPGR

突变不同的是，此类患者黄斑处均有不同程度的受累，其中10/11（91%）的男性患者早在12岁以前就出现了明显的黄斑萎缩。Jagasundera等共发现3例女性携带者，其中2例女性与男性患者表现类似，双眼RP伴发高度近视并且双眼黄斑受累，有1 例女性携带者表现为单眼黄斑萎缩。至今，

RP2

突变导致的RP伴发高度近视相关研究并不多，尚未发现其基因型-表型之间的显著特点。

5 RP伴发高度近视的致病机制

RPGR位于X染色体，包含19个外显子和1个开放阅读框（Open reading frame 15，ORF15），ORF15的C端是谷氨酸-甘氨酸富含区域。研究发现，此区域为XLRP患者的突变热点。RPGR是一种中心体-纤毛连接蛋白，位于视网膜感光细胞的连接纤毛处，RPGR基因突变会导致视锥细胞-视杆细胞功能障碍。其外显子ORF15更是只在感光细胞中表达，它的转录后修饰作用对于感光细胞的功能十分重要。而RP2和RPGR都是连接纤毛的成分，参与此处蛋白的选择和运输，针对上述的突变进行进一步的氨基酸和蛋白质功能预测后，认为突变很可能引起氨基酸提前终止编码，导致生成的蛋白质缺少一段高度保守的功能域，此异常蛋白的生成可能与疾病的发生有密切的关系。

一般来说，RPGR的大多数突变在女性携带者身上被认为是隐性遗传，所以女性患者症状相比男性应当更轻，但RPGR-ORF15突变却引起女性携带者更加严重的临床表现。也有人推测，女性携带者表现为RP伴发高度近视，可能与等位基因异质性有关。早在1993年，Friedrich等就针对XLRP家系中携带

RP2

杂合子突变的女性进行X染色体活性检测，此家系中的女性携带者临床症状迥异，有些表现完全正常，有些却已失明，检测结果显示失明女性处于DNA甲基化状态，临床无症状的女性为X染色体失活状态，而临床症状不严重的女性表现为偏斜X染色体失活，虽然研究者统计显示基因甲基化与患者表现型之间尚没有明确相关性，但在未来，基因甲基化水平检测或许可以成为一种预测的方法。因为正常女性的其中1 个染色体在子宫内的早期发展阶段就完全且永久性失活，可想而知，如果基因突变导致偏斜X染色体失活，可能进一步引起XLRP女性携带者（杂合体状态）某些隐性品质的表达，这可能是各个家系中女性携带者临床症状更加严重的原因之一。

6 RP伴发高度近视的治疗进展

6.1 RP伴发高度近视并发症的手术治疗

众所周知，RP伴发高度近视属于遗传性疾病，临床上尚无有效控制手段。但当患者出现相关并发症如黄斑前膜和黄斑裂孔时，仍需考虑手术治疗。盛帅等在近期提出，改良的黄斑前膜剥除术更有利于黄斑前膜患者术后早期恢复。Liu等观察了合并黄斑裂孔和黄斑前膜的RP患者手术与非手术治疗效果，认为RP患者黄斑裂孔修补术后在一定程度上有利于患者视力恢复。但至今为止，并没有明确针对RP伴发高度近视并发症如黄斑前膜、黄斑裂孔的手术治疗相关报道。此类患者术后视力能否得到长期改善，手术成功率以及手术操作过程如直接照明对视网膜是否引起损害均需在将来得到进一步的验证。

6.2 RP伴发高度近视的基因治疗

RPGR突变因导致绝大多数XLRP而被研究者所重视。近年来，已经有不同研究小组陆续将携带人类RPGRORF15的基因载体注射到相应的基因敲除动物（小鼠、狗）视网膜下并进行表达、定位以及功能评估，研究结果显示了一定的安全性和稳定性。至今为止，共有3 个人体临床试验正在进行中，第1个始于2017年3月，研究者将重组的AAV2/8 载体注射到基因突变的男性受试者视网膜下。第2 个于2017 年7 月开始，目前研究者已经在儿童及成人身上进行为期18个月的安全性和有效性评估。第3个试验于2018年4月启动，该研究中的AAV2载体为优化版本，具有更高的转导效率。相信在不久的将来，基因治疗视网膜遗传性疾病会取得进一步的进展和成功。

7 小结

综上所述，RP伴发高度近视的主要发病群体是XLRP患者，而RPGR突变更是其主要致病基因。RPGR突变引起的XLRP患者的基因型-表型关系复杂，最显著的特征是多数家系中女性携带者存在中到高度的近视，各家系中患者表现情况如下：男性以典型RP最多见，部分患者RP伴中度近视，RP伴高度近视较少见，而女性携带者却以RP伴高度近视最多见，部分携带者表现为单纯高度近视或单纯RP，极少数携带者无任何症状。但是，RPGR的致病机制，特别是ORF15在女性携带者中的精准调控机制仍需进一步研究。而RP2突变导致的RP伴发高度近视的研究并不是很多，其具体临床特点及相应的致病机制仍有待进一步研究。

利益冲突申明

本研究无任何利益冲突

作者贡献声明

冯春云：收集数据；参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。方肖云：参与选题、设计和修改论文的结果、结论；修改论文中关键性结果、结论；根据编辑部的修改意见进行核修