电活性骨修复材料的研究现状与挑战

张学慧

（北京大学口腔医学院 • 口腔材料研究室 •口腔医疗器械检验中心 •国家药品监督管理局口腔材料重点实验室，北京 100081）

骨组织具有独特的电学特性，主要来自于相关细胞如骨细胞、成骨细胞和破骨细胞等与骨细胞外基质的相互作用，可视为介电性能、压电性能、热电性能、铁电性能和流动电位的组合。骨组织的电学特性是调节其稳态、重塑和再生的关键因 素。

电活性生物材料是一类在外界刺激下能够产生电信号或在外界电刺激的作用下可以改变自身理化特性的生物材料，其主要包括导电材料和压电材料。其中导电材料主要分为碳基材料、金属材料和导电聚合物等，通常需要在外加电源刺激下向细胞传递电信号，从而调控细胞的黏附、增殖、自我更新以及分化等一系列细胞行为，进而介导组织的再生与修复。压电材料主要分为无机压电材料、有机压电材料及压电复合材料，其特点为无需外加电源刺激，仅通过施加外力使材料形变即可向细胞传递电信号。该类材料因仿生天然骨的压电特性以及良好的力学性能，已成为当前骨修复材料领域的研究热点。本文拟从仿生角度浅谈导电和压电两类电活性生物材料在骨再生修复领域的研究现状与面临的挑战，为提升骨再生治疗效果、发展临床新技术提供新的思路。

1 骨组织的主要电学特性

1.1 骨的压电特性

天然骨组织的压电效应由日本学者Yasuda于1953 年首次报道。随后在1957 年报道了骨在受剪切力作用下的压电效应。这些现象充分证明了天然骨组织的压电效应和骨组织作为压电体的事实，并引起了对骨组织压电特性产生机制的广泛研究。构成骨基质的主要成分是以羟基磷灰石（HA）结晶形式存在的磷酸钙盐（约 70 wt%）和以骨胶纤维形式存在的 I 型胶原（约占 30 wt%）。早期有学者认为骨的压电效应归功于骨组织的基本成分羟基磷灰石，但目前主流观点认为，具有非中心对称结构的胶原纤维是骨压电效应的主要来源组分。

骨骼因压电效应产生的极化可促进骨骼生长和愈合，即著名的Wolff定律。骨可以通过机械能和电能的相互转换，维持骨的代谢活动，促进骨的功能改建，其生物学效应为——带负电端促进成骨，正电面促进骨吸收。有研究指出长骨在受力过程中会在骨表面两侧产生极化现象，这种极化现象会受到骨改建的反馈而抵消，最终达到骨组织的动态平衡。此外，牙齿在进行矫正过程中也会受到一定的机械力，在牙根周围产生极化，由此形成的骨吸收和骨形成相互作用导致牙齿移动，从而达到牙齿矫正目的。总之，骨组织的天然压电特性在骨重建修复过程中的关键作用将为人工骨修复材料的仿生电学设计提供思路。

1.2 骨的生理电位和损伤电位

研究证实：大量组织包括骨组织存在特定的生理电位，而且在骨组织出现创伤或缺损时会在损伤处呈现出一定的损伤电位。有学者发现骨组织在不受应力时其表面存在静态电位，而在受力后其电位则会出现明显变化。同时，在骨折或骨缺损条件下，创伤区域及远端骨片呈现明显的负电位，并随着愈合逐渐恢复正常。也有学者认为，这一电生理环境的变化，为外源性电刺激的介入并促进缺损区域的修复提供了基础。因此，天然骨组织的生理电位和损伤电位将为电活性骨修复材料的参数设计和性能优化提供理论依据。

2 电活性骨修复材料

2.1 导电性骨修复材料

近年来研究较多的导电性骨修复材料主要有碳基材料和导电聚合物。碳基导电性骨修复材料主要有石墨烯和碳纳米管等。石墨烯类导电性材料多以膜、3D泡沫以及水凝胶的形式用于干细胞成骨分化和骨再生研究。特别是石墨烯与HAP磷酸钙或生物活性玻璃BG复合，将石墨烯的良好导电性和陶瓷材料的骨传导性结合起来，为骨再生创造了有利的微环境，而石墨烯材料的抗菌特性增加了其在组织植入电活性生物材料领域的应用潜力。目前，碳纳米管（CNT）在骨再生中的应用效果仍存在争议。有研究显示：CNT 可促进MSC 成骨分化和体内异位成骨。然而，另有报道称羧化 CNT 对人 MSC 的成脂、成骨和成软骨均无显著影响。 据报道：羧化 CNT可抑制小鼠 MSCs 增殖、成骨分化和成脂分化，推测CNT在大小、浓度和表面氧含量以及干细胞来源方面的差异可能是导致结果不一致的影响因素。

导电聚合物由于其对电信号的响应性，在骨再生中显示出巨大的潜力。多项研究表明，导电聚合物包括多孔PEDOT：PSS，PEDOT/PCL，PANi/PLA纳米纤维支架和PHB-PANi均可诱导干细胞成骨分化和骨再生。也有一些报道将这些材料体系与外部电刺激加载相结合用于骨再生研究。此外，导电聚合物还具备清除和调控ROS的能力，用于骨缺损早期炎症阶段的骨再生具有明显的优势。总之，导电性骨修复材料不仅可以响应骨修复过程中的生物电信号，促进骨再生，而且其具有生物降解性、高机械强度和良好的骨融合性，在材料制备和生物学功能方面均具有较好的应用前景。

2.2 压电性骨修复材料

受骨压电特性的启发，压电生物材料在骨修复领域具有巨大的应用前景。在压电性骨修复材料中，最常见的有压电陶瓷、压电聚合物及其复合材料。压电陶瓷最常见的有钛酸钡（BaTiO3，BTO）、铌酸钾钠（KNN）、铁酸铋（BiFeO3，BFO）等。早在20世纪90年代我国学者就报道了压电陶瓷钛酸钡和羟基磷灰石组成的复合材料对犬下颌骨缺损修复的有效性。近几年也有采用生物相容性铌酸钾钠（KNN）压电陶瓷作为引导骨再生植入体材料，极化处理后的KNN陶瓷作为一种具有电活性的新型生物材料，通过模拟天然骨的压电特性，在骨再生研究领域表现出突出潜力。本课题组前期通过在钛酸锶（SrTiO3，STO）基底上构建铁酸铋（BiFeO3，BFO）铁电纳米层，调节该带电层的电性和电势量级大小，使其表面带电层与缺损骨壁形成内建电场，显著促进植入体的早期骨结合。

压电聚合物最常见的有聚偏氟乙烯（polyvinylidene fluoride，PVDF）及其共聚物聚偏氟乙烯-三氟乙烯（P（VDF-TrFE）），目前已经被广泛证实其对间充质干细胞成骨分化具有良好的促进作用。与单独的压电陶瓷或压电聚合物相比，压电复合材料显示出更高的机械稳定性与力学支撑作用，本课题组前期提供设计构建仿生电活性BTO/P（VDF-TrFE）纳米复合膜材料，重构骨缺损电学微环境，已被证明在调控免疫反应及促进骨缺损修复方面的积极作用，有望发展为新一代骨再生修复膜，在生理条件下及糖尿病条件下的骨缺损修复治疗均有较好的应用前景。以上研究表明，压电性骨修复材料因其具备电量可调控、与天然骨组织电学特性适配性等优势，将在颌骨缺损植入修复尤其是种植修复领域成为潜在的骨替代材料。

3 挑战与展望

电活性骨修复材料在再生医学领域取得了令人瞩目的进展，从促进细胞迁移、增殖和成骨分化，到调控骨再生均得到了充分的证实。然而，最终将基础研究成果转化为临床应用仍面临着巨大的挑战，也具有广泛的发展空间。总体上，目前有关电活性骨修复材料的研究主要集中于材料电学特性仿生设计及其促进成骨作用的有效性方面，而在材料设计、生物学机制以及临床转化等方面仍然存在明显不足：

（1）在材料设计方面，缺乏材料电学特性与细胞或组织其他特性之间的协同，在未来的电活性材料功能优化设计中，应考虑材料电学特性与磁、热、力等其他物理特性的协同可控，并能够伴随组织修复过程中对电刺激响应的不同需求而实现时序性动态调控。

（2）在生物学机制方面，对电活性骨修复材料促进骨再生的生物学过程缺乏系统深入认识，尤其是电活性材料植入体内后对机体免疫系统相互作用及其如何影响免疫应答，进而启动组织修复进程，这一过程的深入了解对电活性骨修复材料的性能提升具有重要意义。

（3）在临床转化方面，目前对电活性材料成分的生物相容性尤其是长期生物安全性重视不够，如一些纳米材料的生物安全性和可降解导电聚合物的降解产物的代谢途径等。

（4）其他：对电活性材料临床应用过程中的电刺激方式的临床可操作性和适用性也应高度重视。如压电性材料在极化处理后可使材料保持自身带电，由于其无需外加力学刺激或外加电场等装置，具有良好的临床可操作性和高度患者依从性，将来可能作为潜在的电活性材料来源的电刺激治疗策略。

综上所述，电活性骨修复材料在未来的骨修复与再生医学领域具有巨大的应用前景和发展空 间。