糖尿病视网膜病变与血清维生素D水平研究进展

王一焮 综述 姚勇 审校

南京医科大学附属无锡人民医院眼科，无锡 214023

糖尿病是一个巨大的公共卫生问题，影响全球超过4亿5千万人，预计到2045年全世界糖尿病患者数量将达到6亿9千万。糖尿病患病率在全球范围内升高，但目前的治疗手段既不能治愈疾病也不能完全控制其并发症。血糖水平不受控制或控制不良的糖尿病患者有较高风险罹患微血管并发症，并且长期并发症可显著降低患者的生活质量。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是常见的糖尿病微血管并发症之一，并且是全世界适龄工作人群致盲的主要原因。35%的糖尿病患者患有不同程度的DR，其中7%患者存在增生性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，7%患者存在糖尿病性黄斑水肿，10%患者存在视力威胁性视网膜病变。DR发病过程复杂，其危险因素较多，例如血糖控制不佳、糖尿病病程长、吸烟、炎症、肥胖和高血压等。现今DR的发病机制仍不十分明确，探索抑制DR进展的方法是眼科研究者关注的焦点。

维生素D是人体生长发育所需的多功能脂溶性代谢物，除了在钙和骨内稳态中的经典作用外，维生素D还具有许多不同的生物学功能，如血压控制、免疫调节、抑制细胞凋亡和抗血管生成等。此外，维生素D3在维持内皮功能及抗氧化和抗炎中发挥重要作用。维生素D缺乏症(vitamin D deficiency，VDD)可能出现于各个年龄段、种族及地区中，并且与糖尿病以及DR风险的增加密切相关。维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)在视网膜中广泛表达，其基因多态性与DR风险增加有关。因此，维生素D可能通过其抗炎和抗血管生成特性抑制DR的发生和进展。本文就DR与血清维生素D浓度之间的关系及机制作一综述。

1 DR与血清维生素D浓度相关性

1.1 1型糖尿病患者血清维生素D浓度与视网膜病变

Kaur等收集517例8～20岁1型糖尿病患者的临床数据进行横断面研究，证实相对于维生素D充足的患者，视网膜病变在患有VDD的患者中更为普遍。由于该研究为横断面研究，所以无法得出VDD与视网膜病变之间存在因果关系的结论。Shimo等针对日本青年1型糖尿病患者的横断面研究发现，相较于未患有VDD的患者，患有VDD的患者视网膜病变的发生率更高，进一步说明VDD与DR显著相关。但该研究纳入的样本量较小，还需要通过进一步的前瞻性临床研究来验证。而Engelen等的关于1型糖尿病患者研究显示，血清维生素D水平与非增生性DR以及PDR均无显著关联。

1.2 2型糖尿病患者血清维生素D浓度与视网膜病变

Herrmann等关于9 795例2型糖尿病患者的横断面研究显示，偏低的血清维生素D浓度与患者大血管和微血管疾病事件的风险增加有关。Usluogullari等的研究结果显示，糖尿病组与健康对照组之间血清维生素D浓度无明显差异，但VDD患者的微血管并发症更严重，推测VDD与糖尿病患者的微血管并发症有关。为了进一步说明血清维生素D浓度与DR的关系，我们将相关横断面研究划分为2种类型，即比较不同病情患者血清维生素D浓度和比较不同血清维生素D浓度患者视网膜病变患病率。

1

.

2

.

1

根据糖尿病病情分组比较血清维生素D浓度的临床研究 Mutlu等、Ashinne等和Ahmadieh等的研究发现，与未患有视网膜病变的糖尿病患者相比，患有视网膜病变的糖尿病患者平均血清维生素D浓度更低，提出了血清维生素D浓度可能是视网膜病变的独立预测因子。Yi等、He等以及Bonakdaran等的研究根据视网膜病变程度将受试者分为无视网膜病变的糖尿病患者、视网膜病变程度较轻的糖尿病患者、PDR患者3个组。前2个研究显示，随着DR的恶化，患者平均血清维生素D浓度呈下降趋势。然而，Bonakdaran等的研究显示维生素D的缺乏情况与不同严重程度的DR之间无明显相关性。Patrick等、Alcubierre等以及Alam等的研究将受试者分为无DR、轻度NPDR、中度NPDR/中至重度NPDR以及PDR患者4个组，其中部分研究结果显示VDD与DR发病有关，DR越严重，血清维生素D平均浓度越低，VDD的出现成倍增加了PDR发生的风险，并且与未发生视网膜病变的患者相比，患有视网膜病变的患者VDD发病率更高。然而，Alam等对657例2型糖尿病患者进行研究发现，各组之间血清维生素D平均浓度无显著差异。Aksoy等的研究同样将受试者分为无DR、背景性DR、增生前性DR及PDR 4个组，结果显示视网膜病变严重程度与血清维生素D浓度存在负相关，即血清维生素D浓度在PDR患者中表达最低，无DR患者中表达最高，并推测视网膜中的新生血管化与DR患者中血清维生素D浓度降低有关。Payne等将受试者分为健康对照、无糖尿病的视网膜病变患者、无视网膜病变的糖尿病患者、非增生性DR患者以及PDR患者，发现患有2型糖尿病的受试者血清维生素D浓度较健康对照有所下降，且血清维生素D浓度在各分组之间有显著差异，其中PDR患者的血清维生素D水平最低。同时，服用复合维生素对VDD具有一定的作用，然而对于其是否具有改善DR进展的作用仍需要进一步研究。

1

.

2

.

2

根据血清维生素D浓度分组比较DR患病率的临床研究 Millen等将15 792例受试者根据其血清维生素D浓度分为维生素D充足、维生素D不足以及维生素D缺乏3个组，发现相比于血清维生素D缺乏的状态，维生素D充足受试者DR患病率较低，且主要是非增生性DR，在血清维生素D水平与PDR发病之间未发现显著相关性。Jee等研究发现，血清维生素D水平与DR之间存在性别差异，男性VDD患者DR患病率显著高于维生素D不足以及充足患者，但在女性受试者中未观察到类似相关性，推测VDD可能是男性患者发生DR的重要危险因素。

1.3 VDR基因多态性与DR的关系

VDR基因多态性与DR的发生具有显著相关性。VDR广泛表达于视网膜组织中，维生素D与视网膜组织中VDR结合后产生广泛的生物学作用，如抑制细胞增生和血管生成，刺激胰岛素分泌。Jamali等的研究显示，VDR是血管发育的重要调节剂，维生素D对视网膜新生血管形成的抑制作用依赖于VDR的表达。

VDR

基因

Bsm

Ⅰ和

Taq

Ⅰ多态性与糖尿病患者发生视网膜病变的风险显著相关。此外，携带

Fok

Ⅰ VDR F等位基因的患者晚期DR患病率显著降低。同时，VDR rs228570多态性与汉族人群中2型糖尿病患者视网膜病变患病率存在关联，携带rr228570中T等位基因患者视网膜病变患病率显著高于C等位基因患者。

2 维生素D参与DR的可能机制

2.1 炎性因素

在糖尿病动物模型和糖尿病患者的视网膜或玻璃体液中多种细胞因子异常增加，如肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白细胞介素(interleukin，IL)-8和IL-6等。维生素D通过抑制高血糖导致的兔视网膜组织炎性小体途径激活来对抗DR，大幅下调了细胞内活性氧簇表达，抑制TRX互作蛋白(TXNIP)/NOD样受体以及NLRP3炎性小体激活途径，下调IL-1β并缓解视网膜炎症。此外，维生素D可诱导视网膜组织中转化生长因子β的释放；同时维生素D促进抗炎细胞因子表达的增加，改变促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡，进一步降低视网膜病变的风险。

2.2 血管结构改变

维生素D可能通过血管生成机制抑制DR，骨化三醇是维生素D的活性激素形式，可以有效抑制视网膜新生血管的产生以及体外视网膜内皮细胞的毛细血管形态变化。与氧诱导缺血性视网膜病变模型小鼠相比，骨化三醇治疗后的小鼠视网膜新生血管显著减少，且呈剂量依赖性。与未治疗的糖尿病大鼠相比，经维生素D3治疗模型大鼠视网膜中VEGF表达显著降低，且血-视网膜屏障通透性明显下降。维生素D通过激活内皮细胞改变微血管的结构和排列，表达在内皮细胞上的VDR通过与这些受体结合来调节内皮细胞的功能。被激活的内皮细胞通过刺激一氧化氮产生促进内皮细胞的增生和迁移，并减少ROS的产生。维生素D还通过产生内皮细胞收缩因子降低血管张力。

2.3 视网膜神经层改变

Gungor等研究发现，患有VDD的早期DR患者的平均视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度与无VDD的早期DR患者相比显著变薄，并且在早期DR患者中观察到平均RNFL厚度随着血清维生素D浓度的降低逐渐变薄。Wang等研究证明维生素D可作为中枢神经系统包括视神经在内的神经保护成分。然而，这些研究无法得出VDD与早期DR患者的RNLF厚度变化直接相关的结论。因此，需要进一步进行前瞻性临床研究来验证。

2.4 血糖控制作用

2

.

4

.

1

刺激胰岛素释放 研究表明，维生素D缺乏会损害大鼠胰岛β细胞中葡萄糖介导的胰岛素分泌，而补充维生素D则可以恢复由葡萄糖刺激而产生的胰岛素分泌。进一步的研究表明，维生素D通过调节细胞因子的产生来增强胰岛素分泌并促进β细胞存活。同时，由于胰岛素分泌具有钙依赖性，存在于胰岛β细胞中的维生素D调节钙结合蛋白可以促进细胞内的钙离子去极化，刺激胰岛素释放。

2

.

4

.

2

增强胰岛素敏感性 维生素D通过刺激胰岛素受体的表达以及过氧化物酶体增生物激活受体-δ(peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR-δ)的活化来增加胰岛素敏感性。维生素D对胰岛素敏感性的另一个潜在影响可能是通过调节细胞外钙浓度以及其通过细胞膜的量而发挥作用，胰岛素靶组织中细胞内钙浓度的变化可能通过受损的信号转导途径导致外周胰岛素抵抗，致使葡萄糖转运蛋白活性降低。其他提出的增加胰岛素敏感性的机制还有维生素D抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)，而RAAS是一种外周组织胰岛素作用抑制剂，并对骨骼肌细胞中的钙浓度起到调节作用。维生素D通过聚集4型葡萄糖转运蛋白来增强葡萄糖通过膜的转运效率，以此来增加胰岛素敏感性。

3 小结

综上所述，大量横断面研究显示DR程度与血清维生素D浓度呈负相关。目前还需要更多的前瞻性研究来进一步确定维生素D与DR之间的关系，同时从炎症、视网膜微血管、视网膜神经层、血管内皮功能等方面探讨维生素D缺乏与视网膜病变之间可能存在的机制。如何将维生素D水平更多的与DR预后联系起来，是否能通过及时补充维生素D增加糖尿病患者血清维生素D浓度来达到早期防治视网膜病变的目的，将是下一步研究的方向。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突