康柏西普与地塞米松玻璃体缓释植入物对糖尿病性黄斑水肿的疗效比较

高荣玉 刘建东 朱方兴 杨娟娟 徐恩沛 徐鑫彦

潍坊眼科医院，潍坊 261000

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常见和严重的微血管并发症之一。糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是DR患者视力下降的主要原因。DME流行病学调查结果显示，每3例糖尿病患者中就有1例发生DR，而DR中DME的发生率可达7%。DME发生的主要原因是长期的高血糖环境破坏了血-视网膜屏障，缺氧、氧自由基积累和炎症介质参与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达的升高，从而导致血管和视网膜色素上皮层内紧密连接的相关蛋白分解，血管通透性增加。VEGF和炎症介质在DME整个发病过程中起着重要作用，因此应用抗VEGF药物和糖皮质激素均可获得对DME良好的疗效。美国眼科学会在2017发布的DME指南中指出，抗VEGF药物可作为所有类型DME的一线治疗药物。在多项临床研究中均已证明抗VEGF药物康柏西普对DME具有良好的临床疗效。而在使用抗VEGF药物之前，糖皮质激素已广泛用于治疗DME。糖皮质激素对于DME的早期治疗仅局限于球旁注射，且有效时间较短，需反复注射，治疗效果及患者依从性较差。2014年，地塞米松玻璃体缓释植入物(ozurdex)被美国食品和药物管理局批准用于DME的治疗，无论从治疗效果还是药物持续作用时间都得到了明显改善。目前国内Ozurdex主要用于视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿，对于其在DME方面的治疗效果研究较少。本研究拟对比玻璃体腔注射Ozurdex与康柏西普治疗DME的疗效，评估Ozurdex在治疗DME中的临床有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机对照临床研究方法，纳入2018年3月至2019年6月就诊于潍坊眼科医院的DME患者36例36眼，其中男16例，女20例；年龄54～84岁，平均(67.67±8.88)岁。纳入标准：(1)确诊为黄斑水肿；(2)确诊为2型糖尿病；(3)患者血糖控制良好，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L、空腹血糖≤7 mmol/L、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)≤7%；(4)无眼部手术、激光光凝、球旁注射、玻璃体腔注射等治疗史；(5)未合并对诊断、治疗及观察产生影响的眼部疾病，如角膜白斑、青光眼、玻璃体积血、白内障、视网膜增生膜等。排除标准：(1)随访期间血糖控制欠佳，注射前、首次注射后3个月和6个月中存在HbA1c>7%者；(2)存在其他原因引起的黄斑水肿，如视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性等者；(3)合并严重心血管疾病、肝肾功能不全患者和/或合并糖尿病酮症酸中毒等严重并发症者；(4)随访期间行视网膜激光光凝术、球旁注射等其他治疗者；(5)不能遵守研究方案完成治疗及随诊者。所有患者均经过裂隙灯显微镜联合前置镜检查、光相干断层扫描(optical coherencetomography，OCT)、超广角OPTOS眼底照相、荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)等检查确诊为DME后，采用随机数字表法将患者随机分为Ozurdex组和康柏西普组，每组各18眼，Ozurdex组一次性玻璃体腔注射Ozurdex 0.7 mg，康柏西普组每次玻璃体腔注射康柏西普0.5 mg/0.05 ml，每月给药1次，共3次。2个组患者治疗前各基线资料比较，差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经潍坊眼科医院医学伦理委员会审核批准(批文号：2018-伦理审查-01)，所有患者均获知晓本研究目的并签署知情同意书。

表1 2个组患者基线资料比较Table 1 Comparison of demographic characteristics between two groups组别例数/眼数性别a(n)男女年龄b(x±s,岁)糖尿病病程b(x±s,年)糖化血红蛋白b(x±s,%)BCVAb(x±s,LogMAR)CRTb(x±s,μm)眼压b(x±s,mmHg)Ozurdex组18/1871169.11±8.256.78±2.866.35±0.520.59±0.22498.61±77.1415.61±2.97康柏西普组18/189966.22±9.486.83±3.686.43±0.590.60±0.23502.94±69.6515.44±2.48χ2/t值0.4500.975-0.501-0.418-0.074-0.1770.183P值0.5020.3360.9600.6790.9410.8610.856 注:(a:卡方检验;b:独立样本t检验) BCVA:最佳矫正视力;CRT:中央视网膜厚度 1 mmHg=0.133 kPa Note:(a:χ2 test;b:Independent sample t test) BCVA:best corrected visual acuity;CRT:central retinal thickness 1 mmHg=0.133 kPa

1.2 方法

1

.

2

.

1

玻璃体腔注射 所有患者继续行常规降糖治疗。常规冲洗泪道及结膜囊，确保所有患者基本体征符合注射要求；注射前给予左氧氟沙星滴眼液点术眼3 d，每日4次；所有患者均由同一经验丰富的医师完成玻璃体腔注射；术眼经复方托吡卡胺滴眼液扩瞳后，常规消毒铺巾，盐酸丙美卡因滴眼液点眼行表面麻醉，聚维酮碘溶液消毒结膜囊，生理盐水20 ml冲洗结膜囊2次；Ozurdex组采用Ozurdex自带22G无菌注射器，自颞下方距离角膜缘后3.5～4.0 mm进入巩膜内约1 mm，将针头转向眼部中央，进入玻璃体腔并注入Ozurdex 0.7 mg；康柏西普组采用30G注射针头在距离角膜缘后3.5～4.0 mm巩膜处穿刺，注入康柏西普0.05 ml(0.5 mg)；按压穿刺口3 s，妥布霉素地塞米松眼膏涂术眼并用纱布包扎。

1

.

2

.

2

观察指标 2个组患者首次注射后均随访6个月，分别于注射前及注射后1、3、4和6个月采用国际标准视力表检测术眼BCVA，CT-80型非接触式眼压计(日本TOPCON公司)测量眼压，Spectralis-OCT(德国海德堡公司)测量CRT。将BCVA转换为LogMAR视力，CRT为黄斑中心1 mm范围视网膜内界膜内表面至视网膜色素上皮层外表面的平均垂直距离。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析。本研究中计量资料数据经W检验证实呈正态分布，以表示。性别构成比、并发症发生率等计数资料采用眼数或百分比表达，组间差异比较采用

χ

检验。各组不同时间点BCVA、CRT、眼压总体差异比较采用重复测量两因素方差分析；2个组间年龄、糖尿病病程、HbA1c等术前基线资料比较采用独立样本

t

检验。

P

<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2个组患眼治疗前后BCVA比较

2个组间不同时间点BCVA总体比较差异无统计学意义(

F

=0.13，

P

=0.72)，注射前后不同时间点间BCVA总体比较，差异有统计学意义(

F

=54.53，

P

<0.001)。Ozurdex组患者注射后1、3和4个月BCVA较注射前均改善，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)。康柏西普组患者首次注射后1个月、3个月BCVA较注射前改善，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)(表2)。

表2 2个组患眼治疗前后各时间点BCVA比较(x±s,LogMAR)Table 2 Comparison of BCVA at different time points between two groups (x±s,LogMAR)组别眼数不同时间点BCVA注射前注射后1个月注射后3个月注射后4个月注射后6个月Ozurdex组180.59±0.220.53±0.20a0.41±0.16a0.38±0.19a0.56±0.19康柏西普组180.60±0.230.51±0.17a0.29±0.13a0.56±0.180.60±0.18 注:F分组=0.13,P=0.72;F时间=54.53,P<0.001;F交互作用=16.04,P<0.001.与各组注射前比较,aP<0.01(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) BCVA:最佳矫正视力 Note:Fgroup=0.13,P=0.72;Ftime=54.53,P<0.001;Finteraction=16.04,P<0.001.Compared with respective preopera-tive,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) BCVA:best corrected visual acuity

2.2 2个组患眼治疗前后CRT比较

2个组间注射前后不同时间点CRT总体比较，差异无统计学意义(

F

=1.151，

P

=0.291)，注射前后不同时间点间CRT总体比较，差异有统计学意义(

F

=166.106，

P

<0.001)。Ozurdex组患眼注射后各时间点CRT较注射前均明显下降，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)。康柏西普组患眼首次注射后1、3和4个月CRT较治疗前均明显下降，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)(表3)。

表3 2个组治疗前后各时间点CRT比较(x±s,μm)Table 3 Comparison of CRT at different time points between two groups (x±s,μm)组别眼数不同时间点CRT注射前注射后1个月注射后3个月注射后4个月注射后6个月Ozurdex组18498.61±77.14406.06±66.43a317.67±43.02a313.06±55.21a462.17±48.74a康柏西普组18502.94±69.65420.56±60.61a258.39±43.25a405.22±62.81a491.89±43.00 注:F组别=1.151,P=0.291;F时间=166.106,P<0.001;F交互作用=16.228,P<0.001.与各组注射前比较,aP<0.01(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) CRT:中央视网膜厚度 Note:Fgroup=1.151,P=0.291;Ftime=166.106,P<0.001;Finteraction=16.228,P<0.001.Compared with respec-tive preoperative,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) CRT:central retinal thickness

2.3 2个组患眼治疗前后眼压比较

2个组间注射前后不同时间点眼压总体比较，差异无统计学意义(

F

=3.012，

P

=0.092)，注射前后不同时间点间眼压总体比较，差异有统计学意义(

F

=4.221，

P

=0.003)，其中Ozurdex组患者注射后1个月眼压高于注射前，差异有统计学意义(

P

<0.05)。经对眼压高于21 mmHg的患眼给予降眼压药物治疗后，Ozurdex组注射后3、4、6个月眼压与注射前比较差异均无统计学意义(均

P

>0.05)；康柏西普组注射后各时间点眼压与注射前基线值比较，差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表4)。

表4 2个组治疗前后各时间点眼压比较(x±s,mmHg)Table 4 Comparison of intraocular pressure at different time points between twogroups (x±s,mmHg)组别眼数不同时间点眼压注射前注射后1个月注射后3个月注射后4个月注射后6个月Ozurdex组1815.61±2.9720.39±7.38a16.06±2.8015.67±2.4315.56±2.71康柏西普组1815.44±2.4815.76±4.0615.33±2.9715.28±2.5415.39±2.85 注:F组别=3.012,P=0.092;F时间=4.221,P=0.003;F交互作用=3.269,P=0.014.与各组注射前比较,aP<0.01(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) 1 mmHg=0.133 kPa Note:Fgroup=3.012,P=0.092;Ftime=4.221,P=0.003;Finteraction=3.269,P=0.014.Compared with respective preoperative,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) 1 mmHg=0.133 kPa

2.4 2个组术眼治疗前后并发症比较

注射后1个月，Ozurdex组6眼出现高眼压，发生率为33.3%，康柏西普组1眼出现高眼压，发生率为5.56%，2个组高眼压发生率比较差异有统计学意义(

χ

=4.433，

P

=0.035)。Ozurdex组高眼压患眼中，最高眼压值为35 mmHg，最低眼压值为25 mmHg，患者均无明显自觉症状，均在注射后1个月随访时发现，给予酒石酸溴莫尼定滴眼液(美国艾尔建公司)治疗，所有患者在治疗2周内均恢复正常；康柏西普组高眼压患眼(眼压为27 mmHg)未行特殊处理，1周后恢复至正常水平。随访中未发现白内障加重、晶状体损伤、眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等其他不良反应。

3 讨论

随着DME病因及发病机制研究的不断深入，其治疗方法也不断进步。目前DME的治疗方法除了全身系统治疗外，主要还有视网膜激光光凝术、玻璃体腔注射抗VEGF药物和糖皮质激素等。由于视网膜激光光凝术会造成视觉敏感度降低、视野缺损等并发症，以及糖皮质激素具有药效短，需反复注射且注射后会引起眼压升高、激素性白内障等并发症，抗VEGF药物已成为现阶段治疗DME的一线用药方案。

抗VEGF药物对于DME治疗的有效性及安全性已经大量研究，如RESTORE、RISE、RIDE、VIVID、VISTA研究等证实。康柏西普眼用注射液是首个完全由我国自主研发的用于治疗DME的药物，具有亲和力强、多靶点等优点；可通过与VEGF受体结合抑制内皮细胞增生和新生血管生成，改善血管通透性，从而达到治疗DME的目的。本研究表明康柏西普短期内可明显提高DME患者的BCVA及降低CRT，且不会升高眼压，但停止注射后1～2个月存在复发的现象。虽长期反复注射抗VEGF药物可有效控制及治疗DME，但会增加感染、眼内炎、玻璃体积血等并发症的发生风险，且可诱发心脑血管等疾病。Wells等研究表明，约30%的DME患者经过多次抗VEGF治疗仍无效。本研究中发现1例患者对康柏西普治疗无应答,说明VEGF升高不是DME及DR的唯一致病因素。

2017年，欧洲视网膜专家协会发布的DME治疗指南中就已指出对于近期有新发的心脏病、脑血管疾病、有人工晶状体眼或不愿接受多次注射的患者，Ozurdex可作为一线治疗药物。研究表明地塞米松对糖皮质激素受体的亲和力更好，抗炎效能是曲安奈德的5倍。Ozurdex是一种可以缓释、生物可降解的颗粒状地塞米松植入物，内含的微颗粒聚合物最终可降解为二氧化碳和水，使其具有药物作用效果持久(3～6个月)、药物释放具有可预期性及药物含量水平稳定等优点。

在本研究中，与康柏西普相比，Ozurdex对于DME的短期疗效未见明显差异，但可有效提高DME患者的视力，减小CRT，进一步证实了Ozurdex治疗DME的有效性，且药效长达4个月，4个月后出现复发现象，但同时也发现在注入Ozurdex后1个月，33.3%患眼眼压明显升高，使用降眼压药物后眼压均得到有效控制。由于本研究随访时间较短，未发现白内障加重的情况。Malclès等进行的一项包括89例DME患者随访3年的双中心回顾性研究表明，行Ozurdex植入治疗后，BCVA平均增长了9.5个字母，25.4%的患者视力提高15个字母以上；平均黄斑中心凹厚度从451 μm下降至280 μm，10%患者出现一过性高眼压，与本研究结果一致。Maturi等在另一项为期3年的随机对照研究中发现，Ozurdex对眼压升高程度并无累积效益，重复治疗后眼压升高的概率并不增加，且在Ozurdex注射后6个月眼压可降至基线水平。

Fraser-Bell等(BEVORDE研究)和Shah等通过对比贝伐单抗与Ozurdex治疗DME的疗效发现，二者在提高患者的视力方面疗效相似。同时Shah等研究指出Ozurdex在减少黄斑中心凹厚度方面的效果优于贝伐单抗，且对于一些贝伐单抗治疗不理想的慢性DME患者，使用Ozurdex可以获得较好的疗效。同样有一项包括15个研究共计3 859例DME患者的Meta分析结果显示，Ozurdex对于激光光凝或抗VEGF治疗无效的DME患者疗效显著。Fraser-Bell等研究发现，Ozurdex易导致有晶状体DME患者出现白内障。同样，Callanan等在一项为期12个月的多中心随机研究中对比雷珠单抗与Ozurdex治疗DME的疗效发现，二者均有改善BCVA及黄斑中心凹结构的作用，Ozurdex平均注射2.85次与雷珠单抗平均注射8.70次的治疗效果相同，但Ozurdex注射后存在眼压升高及白内障发展加快等不良反应。本研究结果显示，康柏西普与Ozurdex对DME治疗均有效，在6个月的随访中，Ozurdex仅注射1次，而康柏西普则注射3次；但相对于康柏西普而言，Ozurdex更易引起眼压升高等不良反应。

综上所述，对于DME的治疗，Ozurdex与康柏西普有着同样的治疗效果,Ozurdex具有药效持久、注射次数少等优点，但也存在眼压升高、白内障进展加快等弊端；同样，康柏西普具有眼压稳定、不良反应少等优点，但也存在注射频次多、心脑血管风险大等缺点，同时2种药物均存在一定的患者无应答性。因此，在临床DME的治疗过程中，我们应根据患者自身情况进行个性化治疗。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

高荣玉：参与选题、试验设计与实施、论文撰写；刘建东：参与试验设计与实施、论文修改；朱方兴：收集数据、资料分析和解释；杨娟娟、徐恩沛：收集数据；徐鑫彦：参与选题和试验设计、对文章的知识性内容作批评性审阅及定稿