微创玻璃体手术联合与不联合抗VEGF药物治疗PCV合并玻璃体积血疗效观察

许腾予 李甦雁 张正培 刘海洋 季苏娟 刘亚鲁 徐青

徐州医科大学附属徐州市立医院眼科 徐州市第一人民医院 徐州市眼病防治研究所，徐州 221116

息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)为常见的眼底疾病，其主要特征是脉络膜的息肉样动脉瘤样血管病变，伴或不伴有分支血管网，常表现为复发性渗出性黄斑病变和浆液性或出血性视网膜色素上皮脱离(pigment epithelial detachment，PED)。临床上可将PCV分为静止型、渗出型和出血型。出血型PCV因出血性PED、视网膜下或视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层下大量出血，常突破玻璃体内界膜，导致爆发性玻璃体积血，视力急剧下降。荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)及光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)结果是PCV诊断、疾病活动性监测和治疗方案制定的主要依据。研究表明，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物可以降低异常血管的通透性，减轻视网膜水肿，促使PCV患者息肉状病灶消退，有效提高患者的预后视力，已广泛用于PCV，特别是初期PCV的治疗。然而，临床上伴发玻璃体积血的PCV患者单纯应用抗VEGF药物玻璃体腔注射的治疗效果不佳，且因眼底无法窥见而无法进行光动力治疗，因此经睫状体平坦部玻璃体切割术(pars plana vitrectomy，PPV)是更好的治疗选择。PPV联合抗VEGF药物治疗可能效果更佳，但PPV联合抗VEGF药物治疗的频率及治疗时机尚无统一标准。本研究拟对单纯PPV治疗与PPV联合抗VEGF药物治疗PCV合并玻璃体积血的临床疗效以及安全性进行比较，为PCV合并玻璃体积血的治疗选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用队列研究方法，连续收集2015年6月至2020年6月在徐州市第一人民医院接受PPV手术治疗的PCV合并玻璃体积血患者36例36眼，所有患者因术前检查时均眼底模糊，甚至无法看清眼底，见或不见红光反射，判定为Ⅱ～Ⅳ级玻璃体积血。其中20眼既往诊断为PCV，符合PCV诊断标准：吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)检查显示息肉样血管瘤样扩张和/或异常分支血管网，直接或间接检眼镜下可见眼底有橘红色结节样病灶，OCT显示RPE层手指样突起和双层征。16眼经眼部B型超声检查示玻璃体腔内中低回声的密集性光点或光团，聚集成片，其内或可见强回声光斑，伴或不伴玻璃体后脱离，视网膜下拱形隆起呈中低信号团，拟诊断为PCV，于PPV术后3 d获得较好屈光介质清晰度并行彩色眼底照相、OCT、FFA/ICGA等检查进一步明确PCV诊断及病灶范围。

病例纳入标准：(1)因玻璃体积血行PPV治疗；(2)术前或术后经眼部B型超声、FFA/ICGA等检查确诊为PCV；(3)临床资料完整。排除标准：(1)有眼外伤史或伴其他可能对本研究结果造成影响的眼部病变；(2)伴严重全身疾病；(3)有眼底手术史；(4)无法耐受本研究所用药物、检查或手术方案；(5)依从性差，无法完成有效随访。

依据治疗方式不同将术眼分为PPV组24眼和PPV+抗VEGF组12眼，对2个组术后疗效进行随访。2个组患者术前基本人口学特征和基线资料比较，差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经徐州市第一人民医院医学伦理委员会审核批准(批文号：xyyll[2021]014)，所有患者术前均自愿签署知情同意书。

表1 2个组患者基线特征比较Table 1 Comparison of demographic characteristics between two groups组别眼数眼别a(右/左,n)性别a(男/女,n)年龄b(x±s,岁)病程c[M(Q1,Q3),个月]BCVAb(x±s,LogMAR)眼压b(x±s,mmHg)CRTb(x±s,μm)随访时间c[M(Q1,Q3),个月]PPV组2416/819/568.75±9.283(2,4)2.32±0.3913.33±2.55706.64±73.936(6,21)PPV+抗VEGF组127/58/465.50±9.064(3,6)1.88±0.7313.92±2.84681.90±107.7610(6,20)Z/t值--0.998-1.0942.0110.6230.383-1.290P值0.7200.4430.3250.2740.0520.5370.5440.197 注:(a:Fisher确切概率法;b:独立样本t检验;c:Mann-Whitney U检验) BCVA:最佳矫正视力;CRT:黄斑中心凹视网膜厚度 1 mmHg=0.133 kPa Note:(a:Fisher exact test;b:Independent samples t test;c:Mann-Whitney U test) BCVA:best corrected visual acuity;CRT:central retinal thickness 1 mmHg=0.133 kPa

1.2 方法

1

.

2

.

1

术前检查 采用标准对数视力表检查患者最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)，采用非接触式眼压计(TX-20，日本佳能公司)测量眼压，采用裂隙灯显微镜(YZ5E3，苏州六六视觉科技股份有限公司)行眼前节检查，采用120 D前置镜(美国VOLK公司)检查眼底情况，采用B型超声仪(SW-2100，天津索维电子技术有限公司)检查玻璃体情况及有无视网膜脱离，根据屈光间质透明情况行眼底照相(TRC-NW400，日本拓普康公司)、FFA/ICGA和OCT(Spectralis HRA+OCT，德国海德堡公司)检查，评估视网膜结构及脉络膜形态变化。

1

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2

.

2

手术方法 手术均由2位有经验的医生实施。所有患者在全身麻醉或局部神经阻滞麻醉下行常规25G微创PPV手术，于2：00、4：00(8：00)、10：00位距角巩膜缘3.5 mm处置玻璃体切割套管，在手术显微镜观察下使用25G玻璃体切割头依次切除前段、中央和后极部玻璃体，无玻璃体后脱离眼行人工玻璃体后脱离，使用顶压镊进行周边区域基底部玻璃体切割，经套管注入曲安奈德悬浊液染色剥除玻璃体后皮质，检查视网膜情况，对大量出血致视网膜高度隆起并脱离眼行周边视网膜切开，术中可见泥沙样积血从视网膜下间隙涌出，气液交换复位视网膜，激光光凝视网膜切开部位及变性区，CF或硅油填充顶压视网膜。硅油填充者依据视网膜恢复情况于术后3～6个月行硅油取出术。晶状体混浊影响手术操作眼于术中同时行超声乳化白内障吸除术，Ⅰ期或Ⅱ期硅油取出时联合人工晶状体植入术。采用黏弹剂封闭套管置入伤口，用压平眼压计测量眼压，将眼压控制在15 mmHg，妥布霉素地塞米松眼膏涂抹结膜囊，清洁敷料包扎术眼。

1

.

2

.

3

雷珠单抗玻璃体腔注射 操作者与玻璃体切割手术者为同一医生。PPV术后1周行玻璃体腔雷珠单抗注射。术前3 d用左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d，术中质量分数10%聚维酮碘溶液行眼周皮肤消毒，5%聚维酮碘溶液滴入结膜，充分消毒后铺无菌洞巾，置开睑器，生理盐水冲洗结膜囊，于颞侧角巩膜缘下约3.5 mm处进针至玻璃体腔，注射雷珠单抗0.5 mg/0.05 ml，注射后无菌棉签按压注射部位，以妥布霉素地塞米松眼膏涂结膜囊，包扎术眼。次日复查，并予左氧氟沙星滴眼液点眼3 d，4次/d。

1

.

2

.

4

术后随访 所有患者术后随访至少6个月。观察术后并发症发生情况。记录术后3 d、1周、1个月、6个月及末次随访时患者BCVA、黄斑中心凹视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)、眼前节反应及眼底情况。

1

.

2

.

5

评估指标 评估患者一般情况、BCVA、彩色眼底照相、OCT及术后并发症。采用新版标准对数视力表检查视力，记录术前、术后1个月与末次随访时BCVA、CRT及术后并发症发生率。将小数记录法视力转换为最小分辨角对数(LogMAR)视力进行统计分析，其中数指对应1.86，手动对应2.3。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行统计分析。计量资料经Shapiro-Wilk检验呈近似正态分布数据以表示，PPV组与PPV+抗VEGF组术眼治疗前后不同时间点计量指标总体差异比较采用重复测量两因素方差分析，多重比较采用LSD-

t

检验。呈偏态分布的数据资料以

M

(

Q

，

Q

)表达，差异比较采用Mann-Whitney

U

检验。计数资料用频数及百分比表示，组间性别和眼别构成比、玻璃体后脱离发生率、联合曲安奈德治疗比率和并发症发生率差异比较采用Fisher确切概率法。

P

<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2个组患者术中情况比较

2个组间PPV术中存在玻璃体后脱离眼数比较差异无统计学意义(

P

=0.446)。2个组间术中联合曲安奈德治疗比率比较差异无统计学意义(

P

=0.268)；PPV组术中硅油填充4眼，CF填充3眼，PPV+抗VEGF组术中硅油填充2眼；PPV组和PPV+抗VEGF组术中联合超声乳化白内障吸除眼分别为12眼和3眼；所有患眼视网膜下出血面积均大于4个视盘直径，PPV组和PPV+抗VEGF组视网膜下出血位于后极部并超过视网膜上下血管弓分别为13眼和3眼，构成比比较差异无统计学意义(

P

=0.157)(表2)。

表2 2个组患者术中情况比较Table 2 Comparison of intraoperative conditions between two groups组别眼数玻璃体后脱离(n)联合曲安奈德(n)后极部视网膜下出血面积超过上下血管弓(n)眼内填充物(n)联合白内障手术(n)硅油C3F8眼内液phacophaco+IOLPPV组2461513431757PPV+抗VEGF组125103201012P值0.4460.2680.157-- 注:(Fisher确切概率法) PPV:经睫状体平坦部玻璃体切割术;VEGF:血管内皮生长因子;phaco:超声乳化白内障吸除术;IOL:人工晶状体;-:未统计 Note:(Fisher exact test) PPV:pars plana vitrectomy;VEGF:vascular endothelial growth factor;phaco:phacoemuls fication;IOL:intraocular lens;-:no data

2.2 2个组患者治疗前后不同时间点BCVA比较

PPV组与PPV+抗VEGF组治疗前后术眼BCVA总体比较，差异均有统计学意义(

F

=8.552，

P

=0.006；

F

=31.775，

P

<0.001)。2个组术后1个月及末次随访时BCVA均较术前明显改善，且末次随访时BCVA显著优于术后1个月，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)；术前2个组BCVA比较差异无统计学意义(

P

>0.05)；术后1个月及末次随访时，PPV+抗VEGF组BCVA均明显优于相应时间点PPV组，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)(表3)。

表3 2个组术眼治疗前后BCVA比较(x±s,LogMAR)Table 3 Comparison of BCVA before and after treatment between twogroups (x±s,LogMAR)组别眼数不同时间点BCVA术前术后1个月末次随访PPV组242.32±0.391.94±0.44a1.74±0.58abPPV+抗VEGF组121.88±0.731.52±0.72ac1.14±0.66abc 注:F组别=8.552,P=0.006;F时间=31.775,P<0.001;F交互作用=0.985,P=0.328.与同组术前相比,aP<0.05;与同组术后1个月相比,bP<0.05;与相同时间点PPV组相比,cP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) BCVA:最佳矫正视力;PPV:经睫状体平坦部玻璃体切割术;VEGF:血管内皮生长因子 Note:Fgroup=8.552,P=0.006;Ftime=31.775,P<0.001;Finteraction=0.985,P=0.328.Compared with respective preoperative,aP<0.05;compared with respective postoperative 1-month,bP<0.05;compared with PPV group at corresponding time points,cP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) BC-VA:best corrected visual acuity;PPV:pars plana vitrectomy;VEGF:vascular endothelial growth factor

2.3 2个组术眼治疗前后不同时间点CRT比较

PPV组与PPV+抗VEGF组术眼治疗前后CRT总体比较，差异均有统计学意义(

F

=4.797，

P

=0.041；

F

=295.764，

P

<0.001)。2个组术后1个月及末次随访时CRT均较术前明显降低，且末次随访时CRT显著低于术后1个月，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)；术后1个月，PPV+抗VEGF组CRT明显低于PPV组，差异有统计学意义(

P

<0.05)；术前和末次随访时，2个组CRT比较差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表4)。

表4 2个组术眼治疗前后CRT比较(x±s,μm)Table 4 Comparison of CRT before and after treatment between twogroups (x±s,μm)组别眼数不同时间点CRT术前术后1个月末次随访PPV组24706.64±73.93558.25±111.90a344.25±88.06abPPV+抗VEGF组12681.90±107.76430.73±145.21ac264.82±85.08ab 注:F组别=4.797,P=0.041;F时间=295.764,P<0.001;F交互作用=1.542,P=0.229.与同组术前相比,aP<0.05;与同组术后1个月相比,bP<0.05;与相同时间点PPV组相比,cP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) CRT:黄斑中心凹视网膜厚度;PPV:经睫状体平坦部玻璃体切割术;VEGF:血管内皮生长因子 Note:Fgroup=4.797,P=0.041;Ftime=295.764,P<0.001;Finteraction=1.542,P=0.229.Com-pared with respective preoperative,aP<0.05;compared with respective postoperative 1-month,bP<0.05;compared with PPV group at corresponding time points,cP<0.05 (Two-way repeated meas-ures ANOVA,LSD-t test) CRT:central retinal thickness;PPV:pars plana vitrectomy;VEGF:vas-cular endothelial growth factor

2.4 2个组术后并发症发生情况比较

随访过程中，2个组患者术后均未出现前房积血、眼内炎、医源性裂孔等严重并发症。PPV组眼压升高超过25 mmHg者2眼，发生率为8.33%，给予盐酸卡替洛尔滴眼液、布林佐胺滴眼液点眼后眼压分别降至13 mmHg和15 mmHg；孔源性视网膜脱离1眼，发生率为4.17%，行PPV+视网膜切开+硅油填充术治疗。PPV+抗VEGF组白内障加重2眼，分别发生于术后24个月及术后30个月。PPV组和PPV+抗VEGF组发生玻璃体再出血者分别为4眼和1眼，分别占16.67%和8.33%，组间差异无统计学意义(

P

=0.646)，均予口服和血明目片治疗后积血吸收。PPV组和PPV+抗VEGF组黄斑区形成瘢痕者分别为1眼和4眼，分别占4.17%和33.3%，PPV+抗VEGF组黄斑区瘢痕形成率明显低于PPV组，差异有统计学意义(

P

=0.030)。

3 讨论

PCV好发于亚洲人群，且多见于男性，是老年患者发生玻璃体积血的重要原因。国内研究报道19.9%的PCV患者合并玻璃体积血。PCV患者出血程度不一，有时覆盖整个黄斑，甚至导致突破性玻璃体积血，多在视网膜下出血后几周或几个月内发生。

PCV合并的玻璃体积血难以自行吸收，因此对于浓厚的玻璃体积血、较大范围视网膜下出血患者来说，大量的视网膜下出血或玻璃体积血可引起增生反应，尤其是药物治疗后1个月玻璃体积血尚不能吸收的患者，PPV手术可作为首选治疗方式。PPV不仅能够清除玻璃体积血和新生血管膜及各类炎性因子，而且术后屈光介质变清晰可以帮助明确玻璃体积血的原因，是治疗玻璃体积血的有效措施。近年来的研究报道，采用PPV治疗的PCV合并玻璃体积血患眼视力预后均较好。本研究中，PPV术后BCVA的提高及CRT的降低同样肯定了PPV治疗PCV的效果。

活动性PCV与房水VEGF表达水平呈正相关，并且在血管内皮细胞和RPE细胞中VEGF有较强表达，引起黄斑区视网膜厚度增加。抗VEGF药物可通过与VEGF受体有效结合，减少视网膜下渗出。近年来研究表明，PPV与抗VEGF药物联合治疗可有效改善PCV合并玻璃体积血眼的视力及CRT。由于玻璃体液的黏度远高于房水，PPV术后短期内VEGF及相关炎症因子从黄斑区快速弥散，PPV术后行抗VEGF治疗，药物可在玻璃体腔内充分扩散，降低CRT增厚和虹膜新生血管生成的风险。目前较多研究表明，PPV术后连续3针的抗VEGF治疗安全、有效，但单纯抗VEGF药物注射治疗的PCV患者仍可持续存在分支血管网及息肉样病灶，并且多次反复的抗VEGF药物注射会增加治疗成本，以及加剧地图样萎缩，从而影响视力。因此，本研究仅予术后1针的抗VEGF治疗，结果发现术后1个月及末次随访时，PPV+抗VEGF组视力及CRT明显优于术前。并且，末次随访较术后1个月有更好的视力及更薄的CRT。

本研究发现，术后1个月PPV+抗VEGF组视力及CRT均明显优于PPV组。末次随访时，PPV+抗VEGF组较PPV组有更好的预后视力，但2个组CRT比较差异无统计学意义。这可能由于抗VEGF药物注射初期浓度较高，且其作为小分子物质，可直接进入RPE层下，加速视网膜下积血的吸收，减少了视网膜细胞的破坏，稳定了视功能；而随着抗VEGF药物浓度的降低，甚至玻璃体不同填充物的影响，如视网膜层间结构紊乱、增生膜的形成等，末次随访时PPV+抗VEGF组CRT虽较PPV组薄，但不明显。

目前，对于PCV合并玻璃体积血的PPV治疗报道中，主要术中并发症为医源性视网膜裂孔、泥沙样前房出血等。本研究中并未出现医源性裂孔及前房出血者，而PPV+抗VEGF组2眼白内障加重，但均发生于抗VEGF药物治疗后2～3年，因此推测PPV手术和抗VEGF药物注射并非其直接原因。玻璃体腔注射抗VEGF药物会引起眼压改变，促使视网膜下积血从原有的缝隙进入玻璃体腔，特别是在高PED的情况下，更容易导致RPE撕裂，RPE下出血突破玻璃体内界膜，进一步引发玻璃体积血。但本研究中2个组间玻璃体再出血发生率比较差异无统计学意义。本研究中2个组间术后黄斑区瘢痕形成率比较差异有统计学意义，但抗VEGF药物的应用可能并非瘢痕形成的原因。研究显示，未经治疗的脉络膜新生血管，特别是典型脉络膜新生血管可发展为多种混合的纤维血管结构，在疾病终末期出现纤维血管盘状瘢痕，是疾病的自然发展过程。并且肥厚脉络膜型PCV存在较多纤维血管型PED，可能导致广泛的黄斑下瘢痕形成。此外，视网膜下出血患眼大的血凝块收缩、光感受器与RPE的大面积物理分离，也会导致组织萎缩和盘状瘢痕形成。本研究中并未对脉络膜新生血管、PED、脉络膜厚度和视网膜下出血高度进行分型探讨，存在一定局限性。Meshi等研究发现在新生血管性年龄相关性黄斑变性患眼中，玻璃体腔注射抗VEGF药物后黄斑瘢痕形成眼仍能保留良好的视力，瘢痕位置、大小和厚度与视力无明显相关性。本研究结果也显示，即使PPV+抗VEGF组出现黄斑区瘢痕的术眼多于PPV组，仍有较好的预后视力。

由于视网膜下手术操作复杂，视网膜切开创伤较大，目前对于大量视网膜下出血是否需要手术中处理尚无统一观点。近期一项长期观察研究结果显示，PCV合并大量玻璃体积血患眼玻璃体切割术后无视网膜下出血处理也可获得稳定或改善的视功能。本研究PPV术中对视网膜下积血的处理较为保守，仅予伴有高度隆起的出血性视网膜脱离患眼行周边视网膜切开。但总体来讲，PPV手术安全、有效，玻璃体腔注射抗VEGF药物可增强PPV手术效果，PPV联合抗VEGF药物治疗可有效提高PCV合并玻璃体积血患眼的视力，降低CRT。未来需要更大样本量以及前瞻性研究来发现PPV治疗PCV合并玻璃体积血的特点，规范手术最佳治疗时间以及联合抗VEGF药物治疗标准，以期找到最佳治疗方案，节约治疗成本，保证患者的生活质量。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

许腾予：直接参与设计试验、实施研究、采集数据、分析和解释数据、文章撰写；李甦雁：酝酿和设计试验、实施研究、对文章的知识性内容作批判性审阅及定稿；张正培、刘海洋、季苏娟：参与实施研究、指导试验；刘亚鲁：参与采集数据、分析和解释数据、技术指导；徐青：参与设计试验、分析数据