利伐沙班群体药代动力学研究进展

刘春妍，沈纪中，梅笛，陆程灿，徐伟，彭宇竹（1.中国药科大学南京鼓楼医院，南京 10009；.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 10008；3.南京大学医学院附属鼓楼医院心血管内科，南京 10008；4.南京市卫生健康委员会，南京 10019）

利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Ⅹa 的口服药物，其通过抑制因子Ⅹa 可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班在临床治疗中的适应证为预防和治疗接受择期髋或膝关节置换手术的成年人的静脉血栓栓塞（venous thrombosis，VTE），预防非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的中风和全身性栓塞。此外，欧洲药品管理局还批准了利伐沙班用于预防成人急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的血栓栓塞事件。利伐沙班在体内具有双重清除方式，约三分之一的药物通过肾脏以原形消除，三分之二的药物在肝脏通过CYP3A4/5、CYP2J2 和非CYP 依赖的三种途径代谢，其代谢产物的一半通过肾脏排泄，另一半通过肝胆途径排出。据利伐沙班Ⅲ期临床试验（后称ROCKET AF）研究报道，在使用利伐沙班治疗的患者中，抗凝不足时会导致脑卒中和非神经系统栓塞事件，发生率为3.11%；抗凝过度时会导致出血事件，发生率为3.6%。虽然临床上不需要对利伐沙班的药物浓度进行常规监测，但是在大出血、紧急外科手术、胃肠道吸收营养不良、急性肾损害和肝损害等特殊情况下需对其药物浓度进行检测以获得其抗凝强度的数据。利伐沙班血药浓度个体间差异大，目前暂无公认有效的治疗窗。本文拟以群体药代动力学（PPK）的相关研究为切入点，综述不同患者群体人口特征学、合并用药及基因多态性等相关因素对于利伐沙班暴露量的影响，考察药物在不同亚组或者不同患者个体之间的差异，并找到引起该差异的因素，减少个体间差异，为利伐沙班的个体化用药提供理论参考。

1 利伐沙班在不同患者人群中的PPK 研究

表1 总结了利伐沙班的群体药代动力学相关研究的不同模型。研究均为根据不同患者人群进行建模和分析，基础模型都为口服一房室模型，其中年龄和肾功能是影响利伐沙班清除率（clearance，

CL

）最重要的协变量；年龄、体质量和性别均影响利伐沙班表观分布容积（apparent volume of distribution，

V

）。

表1 利伐沙班的群体药代动力学模型汇总
Tab 1 Summary of the population pharmacokinetic models of rivaroxaban

注（Note）：CL.清除率（clearance）；V.表观分布容积（apparent volume of distribution）；F.生物利用（bioavailability）；CLCRLBW.基于瘦体重的肌酐清除率（creatinine clearance based on lean body mass）；LBW.瘦体重（lean body mass）；Age.年龄（age）；SCR.血清肌酐（serum creatinine）；eGFR.肾小球滤过率（glomerular filtration rate）；CRCL.肌酐清除率（creatinine clearance）；SCRE.血清肌酐影响系数（effect of serum creatinine）。

患者人群建模人数 体质量/kg年龄/岁协变量模型极端体重[12]19085.75±23.767.03±15.00 肌酐清除率CL/F ＝5.57×（CRCLLBW/55）0.446 V/F ＝59.4×（LBW/55）0.519急性冠脉综合征[13]229084（36 ～181） 57（24 ～87）年龄，血清肌酐CL/F ＝6.48×[1－0.001 12×（Age－57）－0.151×（SCR－0.95）]V/F ＝57.9×[1 ＋0.00833×（LBW－60.7）－0.007 07×（Age－57）]深静脉血栓[14]100976（45 ～125） 65（26 ～87）年龄，血细胞比容，性别，肌酐清除率－非瓣膜性房颤（真实世界）[15]13266.1±10.371.5±12.2肾小球滤过率CL/F（L·h－1）＝7.6×（eGFR/80）0.429，V/F（L）＝106非瓣膜性房颤（真实世界出血人群）[16]9366.89±14.7669.53±16.09 肾小球滤过率，年龄 CL/F（L·h－1）＝77.2×（eGFR/71.56）0.455非瓣膜性房颤（Ⅲ期临床试验）[17]16157.5±9.965±9.5年龄，血清肌酐CL/F ＝7.16×[1－0.006 92×（Age－65）－0.2690×（SCRE－1.05）]V/F ＝68.69×[1－0.004 86×（Age－65）－0.0082×（LBW－56.62）]

1.1 极端体重患者的PPK

Speed 等建立了极端体重患者的PPK 模型，该模型的患者体质量＞120 kg，BMI ＞40 kg·m或体质量＜50 kg。结果得出对

CL/F

有显著影响的协变量是基于瘦体重（LBW）的肌酐清除率（CRCLLBW）。在协变量筛选过程中，LBW 使模型的目标函数值显著下降，但是肌酐清除率（CRCL）计算公式里包含体质量，所以最终选用CRCLLBW作为

CL/F

最重要的协变量。此项研究表明，利伐沙班用于极端体重时需要基于LBW 的肌酐清除率评估。

1.2 深静脉血栓患者的PPK

在Mueck 等建立的接受全髋关节或膝关节置换术患者服用利伐沙班进行深静脉血栓预防的群体药代动力学和药效学研究中，首次选择了口服一室模型作为利伐沙班的药代动力学模型，该研究发现利伐沙班的暴露程度呈剂量依赖性。接受髋关节手术的患者中，年龄和血清肌酐影响

CL/F

；接受膝关节手术的患者中，红细胞比容（术后第一日）、性别和CRCL影响

CL/F

。表2 总结在了在髋关节或膝关节置换术中，不同协变量对利伐沙班药代动力学的影响。

表2 髋关节或膝关节置换术后不同协变量对利伐沙班药代动力学的影响
Tab 2 Effect of different covariates on the pharmacokinetics of rivaroxaban after the hip or the knee replacement

协变量药代动力学参数影响髋关节年龄CL年龄为65 岁（中位数）时，每增加1 岁，CL 增大1.5%（RSE 12.7%）血肌酐浓度CL血肌酐浓度为0.78 mg·mL－1（中位数）时，每增加0.1 mg·mL－1，CL 增加2.1%（RSE 21.6%）瘦体重VLBW 为51 kg（中位数）时，每增加1 kg，V 增加1.8%（RSE 13.5%）膝关节红细胞压积CL红细胞压积为32%（中位数）时，每降低1%，CL 降低3.5%（RSE 26.7%）肌酐清除率CLCRCL 为103 mL·min－1（中位数）时，每增加1 mL·min－1，CL 增加0.2%（RSE 18.7%）性别CL女性的CL 增加15%（RSE 20.5%）体表面积（BSA）VBSA 为1.95（中位数）时，每增加0.1 m2，V 增加6.7%（RSE 17.6%）

Wolfgang 等的另一项研究建立了利伐沙班在急性深静脉血栓患者中的药动学/药效学模型，该模型发现利伐沙班的

CL/F

受年龄和血清肌酐影响，固定效应参数分别为－0.7 和－2.6。

V/F

受年龄、体质量的影响，固定效应参数分别为0.8、－0.5。此外，

V/F

还受性别的影响，女性患者比男性患者多暴露19%，该性别差异可能是因为女性平均体质量低于男性，所以最终未将性别纳入模型。

1.3 非瓣膜性房颤患者的PPK

关于NVAF 患者的PPK 研究目前国内外一共有三项研究：一项为ROCKET AF 研究数据，两项为中国人群的真实世界研究。

ROCKET AF 研究报道了NVAF 患者的群体药代动力学建模数据，结果表明，口服一室模型足以描述利伐沙班药动学参数（pharmacokinetic parameters，PK），在本研究中，

CL/F

受年龄和血清肌酐影响，

V/F

受年龄和LBW 影响。关于NVAF 患者真实世界的PPK 模型，陈敏等建立了132 名利伐沙班用于非瓣膜性NVAF 患者的PPK 模型，探究人口特征学对利伐沙班PK 参数的影响。该研究的特点是，首次将利伐沙班基因分型的结果纳入群体药代动力学模型协变量的筛选中，包含

ABCB1

3435C ＞T，1236C ＞T，2236G ＞A。模型表明eGFR 是影响NVAF 患者肌酐清除率的重要因素，未发现以上基因多态性对利伐沙班PK 参数有显著影响，建议今后的研究可纳入更多的基因位点进行分析。张丹等建立了服用利伐沙班后，出血患者的PPK 模型，该模型选取了93 例患者，共收集192 个利伐沙班稳态峰谷浓度点。模型结果表明，eGFR 和年龄影响利伐沙班导致的出血人群的药时曲线下面积（area under the time curve，

AUC

）和峰浓度（peak concentration，

C

）。利伐沙班

CL/F

的群体典型值为77.2 L·h，

V/F

为14.3 L， 与ROCKET AF 研究的正常利伐沙班患者的群体典型值相比，出血患者的

CL/F

大幅度增加。

1.4 急性冠脉综合征患者的PPK

一项关于急性心肌梗死的研究表明，与单独使用阿司匹林治疗的受试者相比，联用抗凝药和抗血小板药可降低受试者心肌梗死和缺血性卒中的风险，并且可以使血运重建率降低。Xu 等建立了ACS 患者使用利伐沙班的PPK 模型，该项研究患者人数为2290 人，最终研究结果为年龄和血清肌酐影响

CL/F

，净体质量和年龄影响

V/F

。在2.5 mg bid 给药方案下，按肾功能（CRCL）、年龄和LBW分层的亚人群模拟药物暴露，结果表明，与正常肾功能患者相比，中度肾功能不全患者的

AUC

是正常肾功能患者的1.5 倍，这与Kubitza 等发表的肾损伤患者服药利伐沙班药代动力学研究的结果一致。另外，利伐沙班的暴露还随年龄的增长而增大，大于75 岁的患者的

AUC

比小于50 岁的患者的

AUC

高出43%。可能是年龄越大，肾功能随之下降。

2 总结与讨论

综上所述，利伐沙班在不同适应证人群之间的PK 参数都是可预测的，群体典型值估算值相当。在不同疾病人群中，不同的研究者建立的模型是有区别的，但其协变量大体上是相似的，

CL/F

受肾功能、年龄、体质量与红细胞压积的影响；

V/F

受年龄、体质量与性别的影响。其中协变量红细胞压积只在髋关节术中被筛选出来，被考虑为手术后的应激，为一过性的。在NVAF 的PPK研究中，ROCKET AF 研究数据显示

V/F

受年龄和体质量影响，但是在另外两项真实世界的PPK 研究中，该

V/F

不受任何人口特征学的影响。陈敏等发现

ABCB1

基因与利伐沙班PK 参数无显著联系，期待纳入CYP3A4 代谢酶位点进行研究。

关于PPK 模型的临床应用，比如万古霉素有特定的药物治疗窗，在临床实践中可以结合模型与治疗窗进行患者个体化剂量调整。但利伐沙班目前还无特定的治疗窗，所以还无相关的个体化给药案例报道。综上，当患者肾功能不全时，可以适当调低利伐沙班剂量以防药物暴露过多。而2021年欧洲心脏协会抗凝药的指南也指出，在不同的肾功能条件下可以相对应的对利伐沙班的剂量进行调整。由于受多种合并用药的影响，其在肝肾功能不全条件下的PPK 模型可进一步研究。

以上建模人群的数据大部分都来自临床试验或其他国家的研究，大多数为2014年前的研究，时间比较久远，所以对于中国人群不太具有适用性。近年来只有少数研究建立的模型是根据中国人群建立的，期待研究者们进一步研究在真实世界中大样本量的中国人群使用利伐沙班的PPK 模型，以便于指导临床用药。