乳腺癌术后内分泌治疗患者伴随症状的中医证型分布规律*

师 宇，陈 波，谢 伟，王 斌，陈翱翔，巴东升，杨水仙，张心怡，史丽萍

（1.天津中医药大学中医学院，天津 301617；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 301617；3.天津中医药大学针灸推拿学院，天津 301617；4.天津医科大学肿瘤医院/国家肿瘤临床医学研究中心，天津 300181；5.天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津 300181；6.天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300181；7.乳腺癌防治教育部重点实验室，天津 300181）

乳腺癌作为全球发病率第一的癌症[1]，其中超过70%激素受体呈阳性的乳腺癌患者（也被称为激素敏感型）在手术、放化疗等治疗方式结束或治疗期间需要服用激素类抗肿瘤药物，即接受内分泌治疗[2]。随着乳腺癌患者生存时间的延长，抗肿瘤药物需要长期服用，这就使药物不良反应的管控成为肿瘤治疗过程中重要的工作，故专家建议将内分泌药物不良反应列入乳腺癌伴随疾病[3]。内分泌治疗的伴随症状会影响患者的治疗依从性，增加其治疗负担，影响其生活质量，甚至导致药物减量或终止治疗，使患者失去治疗机会。中医药在治疗内分泌治疗的伴随症状方面取得了一定的疗效。但临床中，内分泌治疗的伴随症状病因繁多，证型纷杂，缺少统一的辨证标准。《恶性肿瘤中医诊疗指南》[4]乳腺癌部分对乳腺癌内分泌治疗阶段伴随症状的认识又过于单一，仅有阴虚内热证1个证型，而中华中医药学会发布的《肿瘤中医诊疗指南》[5]则缺少对这一阶段患者的辨证分型，这给疾病的诊断和治疗带来了一定的困难。故本课题组开展了乳腺癌术后内分泌治疗伴随症状的中医证型分布规律的研究，以期为乳腺癌术后接受内分泌治疗出现伴随症状的患者提供中医辨证施治的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年5月1日至11月30日在天津医科大学附属肿瘤医院乳腺外科及中西医结合科就诊的289例女性乳腺癌术后内分泌治疗患者为研究对象；年龄24～78岁，平均52.6岁；服药时间最短1个月，最长12年；有明确TNM分期的患者207例，其中0期患者10例，Ⅰ期患者74例，Ⅱ期患者86例，Ⅲ期患者37例；已绝经患者132例，未绝经患者157例。本研究经天津中医药大学伦理委员会审批（TJUTCMEC20190009）。

1.2 诊断标准 参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的乳腺癌诊断标准[6]。乳腺癌TNM分期参考美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）发布的第8版乳腺癌TNM分期[7]。

1.3 纳入标准（1）女性，年龄＞18岁，符合乳腺癌诊断标准，病理学提示为激素受体阳性乳腺癌，即ER阳性和（或）PR阳性；（2）正在且仅服用1种内分泌药物的乳腺癌患者，接受内分泌治疗＞1个月，且出现伴随症状；（3）当前未服用其他激素类药物、当前未行放疗、化疗、中药、针灸等治疗；（4）资料完整能配合完成问卷调查者。

1.4 排除标准（1）不能自主回答问卷调查者；（2）临床资料不完整；（3）不愿参加本次调查者；（4）合并有需要治疗的严重的原发疾病，如心脑血管系统、神经系统、内分泌系统、呼吸系统、泌尿系统疾病者；（5）已经接受其他治疗且内分泌治疗伴随症状消失者。

1.5 研究方法

1.5.1 制定乳腺癌术后内分泌治疗患者中医证候调查表 调查表的内容包括患者一般临床资料和临床症状。一般资料为患者姓名、年龄、住院号、是否接受放疗和化疗、身高、体质量等信息。临床症状参考药物说明书和《中医诊断学》[8]中问诊部分的内容。参考《中医量化诊断》[9]中对症状轻重程度的分级，将患者出现的伴随症状分为轻、中、重三级。调查表初稿形成后，在医院进行小样本预调查，根据调查的结果结合专家意见对调查表的内容和形式进行修改，经过多次修改，形成调查表终稿。

1.5.2 四诊信息采集 通过乳腺癌术后内分泌治疗患者临床症状调查表和四诊仪（天中依脉，型号：Ⅱ-YC-181214-13），收集患者的四诊信息。对调查人员进行四诊仪的操作和问卷调查的统一培训。采用面对面的方法对患者进行横断面调查。

1.5.3 证素判定及辨证 将289例乳腺癌术后内分泌治疗患者的四诊信息参照《证素辨证学》[10]分为病位证素和病性证素，对患者的每一症状按提示的证素进行加权求和，以确定各证素的总权值：总权值为14～20，该证素属一级（轻）；总权值为21～30，该证素属二级（中）；总权值＞30，该证素属三级（重）。主诉症状按三级证素权值计算。取总权值超过14的证素进行有机组合，再根据《中医临床诊疗术语第2部分·证候》[11]规范证名，对患者中医证型进行归纳。

1.6 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行数据统计学分析，按照每个症状的相关性大小进行客观分类，采用聚类分析方法，结合《证素辨证学》中的辨证方法，对聚类的症状赋分，进行频数统计，归纳证型；根据患者主诉，依据《证素辨证学》中的辨证方法，对289例患者的四诊信息赋分，进行频数统计，归纳证型。

2 结 果

2.1 四诊信息聚类分析结果 四诊信息中医症状较为分散，故选择频率＞5%的症状进行变量聚类，聚为2～7类，根据专家意见和树状图聚类结果，发现聚类归为4类时，符合临床现状。聚类分析树状图见图1，聚类结果见表1。

图1 患者四诊信息聚类分析树状图

表1 聚类分析结果

2.2 中医证型分布情况 根据患者四诊信息聚类分析，结合《证素辨证学》和专家意见，上述患者四诊信息主要涉及的病位、病性证素；对聚类结果进行证型归类，主要证型为气虚湿阻证、心阴亏虚证、肝郁气滞证、肾阴亏虚证。（见表2）

表2 中医证型分布

2.3 中医证素分布情况 对289例患者的症状逐一提取，共获得证素21个，其中病位证素9个，病性证素12个。病位证素中筋骨出现的频率最高，其次为心、肝、肾、脾、表、心神、肺、胃。（见表3）病性证素中阳虚出现的频率最高，其次为气虚、湿、阴虚、寒、血虚、气滞、血瘀、不固、阳亢、痰、水停。（见表4）

表3 病位证素频数分布表

表4 病性证素频数分布表

2.4 基于患者主诉的中医证型分布 根据临床调研，患者主诉排在前四位的依次为关节疼痛、潮热汗出、不寐、乏力，其中关节疼痛的患者证型较为集中，辨证为筋骨湿阻证64例、筋骨寒湿证39例、筋骨血瘀证20例；潮热汗出的患者证型复杂，主要以肝阴虚证为主（40例），占以潮热汗出为主诉患者的47.1%；不寐患者证型分为三类，心阳虚证5例，心神阴虚证12例，心神气阴两虚证5例；乏力患者涉及多个脏腑，但均为虚证。（见表5）其余38例患者主诉繁多，证型纷杂，不列入表5。

表5 基于患者主诉的中医证型分布情况

3 讨 论

乳腺癌内分泌治疗是通过影响雌激素的分泌或转化，阻断激素依赖型乳腺肿瘤生长的途径，减慢或使癌细胞停止生长[12]。内分泌药物治疗方式主要包括雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂及孕激素类似物等，长期使用副作用明显。研究发现乳腺癌术后内分泌治疗出现的伴随症状可能与药物类型相关，如选择性雌激素受体调节剂易出现潮热、不寐、月经先后无定期等症，芳香化酶抑制剂最常见的症状为关节疼痛或僵硬等，这些伴随症状出现的原因都与雌激素水平受到影响相关[13-15]。乳腺癌术后内分泌治疗的伴随症状在中医学中没有确切的病名，其主要症状如神疲乏力、不寐、烘热汗出、下肢畏寒等与“经断前后诸证”类似[16]。内分泌药物引起肾-天癸-冲任-胞宫轴的平衡失调、脏腑失和是内分泌治疗伴随症状的主要病机[17]。

辨证论治是中医诊疗疾病的特色和优势。根据患者的症状、年龄、性别等因素制定不同的治疗方案，是典型的个体化诊疗方法。由于各种因素的影响，疾病病理表现不尽相同，但疾病的某些特征在发生发展的过程中依旧存在规律。辨证论治所得的具体证型，也是共性与个性特征的统一体，体现了“同病异治”或“异病同治”的原则[18]。正如乳腺癌术后接受内分泌治疗的患者，其伴随症状有相似的症状群，但表现于每一个患者身上又不尽相同。蒋士卿认为内分泌药物会影响肝、脾、肾三脏，虚、郁、痰是内分泌治疗伴随症状的基本病机[19]。宋爱莉认为内分泌治疗药物能改变人体自身调节激素水平的能力，会损害先天之本，导致肾气亏虚，进而导致脏腑功能失调[20]。脏腑失衡、癌毒互结是发病之本[20]。吴良村认为乳腺癌内分泌治疗伴随症状主要责之于阴虚，阴虚则燥热，可总结为阴虚肺热为轻、气阴两虚为中、肝肾阴亏为重[21]。

聚类分析是中医证候学研究的常用分析方法[22]，可以将复杂多样的中医证候进行分析归类，客观地展现成果。但聚类的结果仍需与临床现状进行对比，从而判断聚类的结果与临床表现是否契合。本研究对289例患者的四诊信息进行聚类分析，再根据《证素辨证学》中对每个症状的赋分进行统计，得到每一类症状的主要病位和病性证素，根据证素得分的高低进行组合，归纳出每一类症状的证型。证型分别为气虚湿阻证、心阴亏虚证、肝郁气滞证和肾阴亏虚证四类。其中气虚湿阻证的患者最多。聚类分析的结果取决于变量的选择，289例患者中大多都具备判定为气虚和湿这两个证素的症状，这说明手术、放疗、化疗及药物等多种因素会明显损伤人体气血，所以有超过半数患者的证型被归为气虚湿阻证。乳腺癌术后内分泌治疗患者主要以虚证为主。

聚类分析结合《证素辨证学》得到的结果，未能考虑到患者主诉，赋分不能体现主症和兼症的差别，对辨证结果有一定影响。中医学认为“急则治其标，缓则治其本”。关节疼痛、潮热汗出、不寐和乏力是患者亟待解决的症状，也就是“标”。本研究从主诉出发，通过《证素辨证学》中对主症和兼症赋分的差别，得到基于患者主诉的病位、病性证素，再根据患者主诉组合证素。结果显示，以关节疼痛为主诉的患者中医证型为筋骨湿阻证、筋骨寒湿证和筋骨血瘀证；以潮热汗出为主诉的患者主要证型为肝阴虚证；以不寐为主诉的患者主要证型为心神阴虚证；以乏力为主诉的患者主要证型为脾阳虚证。乳腺癌术后内分泌治疗伴随症状涉及病位广泛，病性复杂，其中病位以筋骨为主，病性以阳虚、气虚为主，这也符合临床中患者的实际情况。如关节疼痛的同时还伴有畏寒、乏力的表现。证素辨证体系，具有执简驭繁的特点，能更客观、准确地反映疾病性质，从而提高临床辨证论治的准确性[23]。

《脉诀汇辨》曰：“肾为藏腑之本，十二脉之根呼吸之本，三焦之源，而人资之以为始者也。”肾为生命之元始，呼吸之根本；肾气又是其生理活动的物质基础和动力来源。内分泌治疗药物可损伤肾中精气[24]，使肾中阴阳失和，脏腑失调，导致疾病发生。肾藏精，主骨生髓，肾精充盛则骨健有力，肾精受损，则骨弱苦病。正如本研究中289例患者中123例以关节疼痛为主诉。患者多以虚为主，但在关节疼痛中表现出实为主的特征，这是内分泌治疗药物损伤人体正气，正虚生邪或正虚感邪所致。其中湿、寒、瘀为最常见之病邪[25]。以不寐为主诉的患者主要证型为心神阴虚证。心主血脉而藏神，从手术到药物治疗，无不耗伤精血。精血受损则心神失养，神不内守则夜卧不寐。“阴虚生内热”（《素问·调经论篇》），以潮热汗出为主诉的患者主要证型为肝阴虚证。“女子以肝为先天”（《临证指南医案·调经》），乳腺癌患者术后气血亏虚，加之情志忧思郁怒，导致肝失疏泄，郁而化火，耗伤肝阴，继而发病[26]。《素问·痿论篇》曰：“脾主身之肌肉”，乏力为主诉的患者以脾阳虚为主。内分泌治疗药物损伤脾胃功能，脾失健运，则水谷精微生成和输布障碍，导致肌肉失养，故而乏力。正如《素问·太阴阳明论篇》所言：“今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气以日衰，脉道不利，筋骨肌肉皆无气以生，故不用焉。”

综上所述，乳腺癌术后内分泌治疗患者的伴随症状繁多，病因复杂。聚类分析的结果从整体出发，可以大致归纳出每一类症状的证型，对于临床的辨证施治有一定的指导意义，但未能关注到患者个体需求。临床辨证需依据患者的主诉分清主次，精准辨证，依据《证素辨证学》对每位患者进行辨证而总结的结果，对临床辨证施治更具指导意义。肿瘤的治疗要以患者为中心，在生物-心理-社会医学模式下，充分尊重每一位患者，正确处理治疗疾病与管理患者的关系，首先解决患者亟待解决的问题，对患者做出整体评价和个体化干预计划[27]。本研究因时间、地点所限，纳入病例不足且有一定局限性，可能会影响研究结果。后续可实施多地区、大样本量的研究，进一步明确乳腺癌术后内分泌治疗伴随症状的证型分布规律，为中医的辨证施治提供更可靠依据。