磷霉素钠注射液临床不良反应分析及与中药联合用药现状

阮子静 刘超 石浩 张林 贾旭 黄新河,*

(1 西南交通大学生命科学与工程学院，成都 610031；2 成都市妇幼保健院，成都 610000；3 绍兴市人民医院，浙江大学绍兴医院临床药学科，绍兴 312000；4 成都医学院非编码RNA与药物四川省高校重点实验室，成都 610500)

磷霉素是一种磷酸烯醇丙酮酸类似物，首次发现于1969年，被称为古老的广谱抗生素[1]。磷霉素能抑制细菌细胞壁的合成，干扰细菌细胞壁生物合成第一步肽聚糖前体UDP N-乙酰胞壁酸的形成，抑制相关酶催化的反应[2]。由于革兰阳性菌和革兰阴性菌都需要形成N-乙酰壁酸来合成肽聚糖，因此磷霉素的抗菌谱极为广泛，对革兰阳性及革兰阴性病原体均具有杀菌活性[3-4]。相关研究表明，磷霉素也可通过改变淋巴细胞、单核细胞以及中性粒细胞的功能来发挥免疫调节作用[2]。

临床上，磷霉素可用于治疗各种感染性疾病，包括脑膜炎、心内膜炎、呼吸道感染、中耳炎、菌血症、妇科感染以及神经外科感染等[5]。其给药剂型有3种，用于口服的磷霉素钙盐和磷霉素氨丁三醇盐，以及用于静脉输液的磷霉素二钠制剂[6]。其中，磷霉素氨丁三醇盐作为口服制剂于1996年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗无并发症的尿路感染[7]。而磷霉素钠注射液具有多种适应症，包括肺炎、皮肤以及血流感染等。磷霉素钠为蛋白结合率极低的亲水性药物，几乎完全通过肾小球滤过而无改变的消除。对于难以治疗的，由多重耐药病原体引起的肺部感染，磷霉素钠也具有一定的潜在效用，而多药耐药病原体也是住院患者呼吸道感染的主要原因[5]。磷霉素钠注射液的不良反应(adverse reaction，ADR)发生率也相对较低，使用前不需要做皮试，多为轻微的胃肠道反应。但随着磷霉素钠注射液在临床上的广泛应用，也有出现过敏性休克甚至死亡的严重病例[8]。

磷霉素钠因其单一的作用机制和广谱抗菌活性而无交叉耐药性，目前临床上经常单一使用磷霉素钠或与其他药物联合用药来协同治疗相关疾病[9]。磷霉素钠常与其他抗生素如利奈唑胺、亚胺培南等联合使用治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染[10-11]。但抗生素使用的增多，也难免会使细菌对药物敏感性的降低。我国的中药资源得天独厚，在治疗感染性疾病方面也有其独特的优势，而磷霉素钠与中药的联合用药，可避免过多使用抗生素而导致的不良反应及耐药性。目前抗生素与中药联合应用在临床上的使用也逐渐增多[12-13]。

因此，为进一步研究磷霉素钠ADR发生的规律特点及磷霉素钠与中药联合应用的现状，本文综合分析了浙江省某医院101例磷霉素钠注射液ADR资料，通过文献检索收集有关磷霉素钠与中药联合应用的报道，为临床合理使用磷霉素钠注射液提供参考依据和建议，增加患者使用药物治疗的顺应性。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究资料来源于浙江省某医院使用磷霉素钠注射液发生不良反应的101例患者的临床信息，符合国家药品不良反应监测中心制定的判断标准。磷霉素钠与中药联合应用的现状以中国期刊全文数据库为主要来源，以“磷霉素”并含“中药”为主要检索词，检索相关文献。

1.2 方法

采用回顾性分析的方法，对浙江省某医院101例患者发生磷霉素钠注射液不良反应的类型、年龄与性别、发生时间、原患疾病以及预后方法进行了分类整理分析，101例患者中包括6例复合给药患者，且已通过皮试及单独给药后作用效果排除由其他药物所致不良反应，并对已报道的磷霉素钠联合中药应用进行了分析。采用SPSS17.0对数据进行统计处理，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ADR的发生与年龄和性别的关系

在101例注射用磷霉素钠所致不良反应中，男性患者占57例(56.44%)，女性患者占44例(43.56%)，经过统计学分析，男性和女性不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。不良反应发生年龄分布最小不超过1岁，最大为91岁，在各个年龄段均有分布，无统计学意义(P＞0.05)。从所收集到的病例来看，磷霉素钠所致不良反应的年龄分布并无规律性，但集中分布在60岁以下(89.12%)，以分布在21岁以下居多(42.57%)，见表1。

表1 101例磷霉素钠注射液所致ADR患者的年龄和性别分布Tab.1 Age and sex distribution of 101 patients with ADR induced by fosfomycin sodium injection

2.2 ADR的发生与给药剂量的关系

在101例磷霉素钠注射液所致ADR患者中，有6例患者属于复合给药，其余均为单药给药，6例复合给药患者不良反应的发生与给药剂量的多少差异无统计学意义(P＞0.05)。经统计学分析发现，给药剂量高于4g所致不良发应的患者病例数高达61例，与相对于较低剂量给药患者不良反应发生率相比差异有统计学意义(P＜0.05)，由表2可见。

表2 101例磷霉素钠注射液所致ADR患者的给药剂量分布Tab.2 Dose distribution of 101 patients with ADR induced by fosfomycin sodium injection

2.3 ADR的发生时间

101例患者在使用磷霉素钠注射液治疗后，不良反应发生时间多集中在10～30min以内(43.56%)。有患者在静脉滴注磷霉素钠后立即出现不良发应，也有患者在连续用药6d后出现症状。在所收集到的病例中，过敏性休克等严重不良反应多发生在10min以内，最快静滴磷霉素钠针10s后发生过敏性休克。101例患者发生不良反应时间见表3。

表3 101例磷霉素钠注射液所致ADR发生时间Tab.3 Occurrence time of ADR caused by fosfomycin sodium injection in 101 cases

2.4 ADR的临床表现类型

磷霉素钠所致不良反应的临床表现类型呈现多样化，其中以过敏样反应表现形式居多，例如荨麻疹、皮疹及瘙痒等，占比为41.58%，其次为恶心和呕吐，占比为19.80%。胸闷、气促等呼吸困难症状甚至是过敏性休克等严重不良反应也占有一定比例。101例患者不良反应的临床表现类型及病例数如图1所示。

图1 ADR的临床表现类型及病例数Fig.1 Clinical manifestations and number of cases of ADR

2.5 ADR的原患疾病分布

101例患者使用磷霉素钠前原患疾病主要为呼吸系统疾病，均无药物过敏史。其中，上呼吸道感染有45例(44.55%)，支气管炎10例(9.90%)以及肺部感染4例(3.96%)。其次，急性肠胃炎也有19例，占比18.81%，咽炎4例(3.96%)，泌尿道感染3例(2.97%)，其他原患疾病分布由表4可见。

表4 101例磷霉素钠致不良反应的原发疾病的分布及构成比Tab.4 Distribution and composition ratio of 101 primary diseases with adverse reactions caused by fosfomycin sodium

2.6 注射液磷霉素钠致ADR的预后

101例注射用磷霉素钠致不良反应的患者，绝大部分经过减慢滴速、停药或者相关药物治疗得以缓解恢复正常，治愈率为99%。而有1名患者因病情反复，在数日后转院治疗。在预后措施中，多以静推地塞米松针来对抗磷霉素钠所致不良反应，剂量基本在2～10 mg范围内。在30 min以内恢复正常的有59例(58.42%)，需要1～3 h才能恢复者有5例(4.95%)，有3例(2.97%)在1～2d内才恢复正常，其他多在停药后或者相关药物治疗后逐渐恢复正常，恢复时间不详。

2.7 磷霉素钠与中药联合用药现状

分析发现，有8篇文献报道磷霉素与相关中药联合应用于临床治疗。磷霉素钠联合云南白药脐贴临床治疗小儿腹泻时，126例患者总有效率为98.8%[14]；磷霉素钠联合中药栀子金花汤临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染时，患者临床痊愈率为80%，有效率为90%，均未发现明显的不良反应[15]；磷霉素钠配合中药(防风、荆芥、甘草各4.5g，金银花、连翘各15g，薄荷3g)，含漱治疗急性化脓性扁桃体炎也具有一定疗效[16]；而磷霉素钠注射液联合自拟肺心Ⅰ号方治疗CPHD急性加重期疗效肯定，副作用也较少[17]。除此之外，磷霉素氨丁三醇散联合桂枝茯苓胶囊治疗盆腔炎并盆腔积液患者时有效率高达98.04%，与单独采用磷霉素氨丁三醇散治疗相比差异有统计学意义(P＜0.5)[18]，也缩短了住院时间，减少了体内炎症因子[19]；同时，磷霉素氨丁三醇散联合由丹参、当归等19种中药精制而成的止痛化症胶囊治疗慢性盆腔炎及盆腔炎疗效确切显著[20-21]，不良反应也较少。而磷霉素钠与中药联合用药在临床上并未广泛应用，但从目前已报道文献来看，磷霉素钠与中药的联合应用在临床上都取得了不错的效果。

3 讨论

磷霉素钠作为一种广谱抗生素，对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、耶尔森菌以及金黄色葡萄球菌等多种革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有较强的杀菌活性[11,22]。虽然磷霉素钠作用范围广，但其所导致的不良反应仍不容忽视。

本研究共收集磷霉素钠注射液所致不良反应病例101例，男性与女性的数量差异无统计学意义(P＞0.05)，这也提示我们磷霉素钠所致不良反应发生率在性别方面并无特异性。病例中，年龄最小者不超过1岁，最大的已经91岁，经过分析发现，不良反应在各个年龄段均有发生，但在21岁以下(42.57%)者所占比例最多，这与杨丽杰等[23]以及刘金永等[24]研究结果具有一定的差别，其结果均以21～40岁者所占比例最多。这也有可能与该年龄段者上呼吸道疾病感染率较高有关。对于年龄较大者使用磷霉素注射液也要着重注意，由于磷霉素钠主要经肾排泄，而老年人的肝、肾功能常呈生理性减退[25]，因此，用药前应提前询问患者肝肾功能是否正常，肝肾功能减退者应慎用。

101例患者在给药剂量方面，具有一定的差异性。采用高于4 g给药剂量所致不良反应患者病例数有61例，与低于4 g给药剂量患者病例数相比差异具有统计学意义(P＜0.05)。从这101例病例来看，磷霉素钠注射液给药剂量的高低与不良反应的发生具有一定的相关性。而101例患者在使用磷霉素钠注射液治疗后，开始发生不良反应的时间短至用药几秒后长至6d左右，说明磷霉素钠注射液用药后各个时间段均有发生不良反应的可能性。从数据统计后来看，73.26%的患者在30 min内便会发生不良反应，这与安秀梅等[26]分析结果一致，这也提示临床上护士在给患者使用磷霉素钠注射液治疗后，前30 min应注意观察患者用药后的适应性，做好患者发生不良反应的应对措施。在本研究中，出现了过敏性休克等严重不良反应病例，基本发生在10 min以内，甚至有的患者静脉用药10 s后即出现神志不清，面色苍白，随后呼之不应。提示临床磷霉素用药后前10 min内应做好患者的监护工作，提防过敏性休克等严重不良反应的发生，提前备好抢救措施，避免更加严重事故的发生。

临床上，磷霉素钠注射液所致不良反应类型呈现多样化。在本研究中，累及皮肤及其附件的不良反应居首要位置，包括荨麻疹、皮疹以及皮肤瘙痒等，占比41.58%，而患者在停药或者相关药物治疗后便可缓解恢复正常。累及消化系统的不良反应居第二位，占19.8%，主要表现为恶心、呕吐。这也可能与磷霉素钠增加了肾小管远端的尿钾排泄有关，从而导致患者低血钾[27]。提示临床上患者在接受磷霉素钠治疗时需补充患者体内钾并定期监测其水平。第三位是心血管系统不良反应，患者表现为胸闷、气促等呼吸困难症状。上述出现的各种症状经过停药以及相关药物治疗便可缓解，但也要警惕严重不良反应的发生，例如高血压、弥散性血管内凝血、重症肝炎及肝功能损害等[28]。本研究磷霉素钠注射液还累计全身性损害，造成寒战、发热甚至过敏性休克等严重不良反应。通常认为有两种机制引起过敏性休克，一是机体自身的变态反应被磷霉素的免疫调节作用所干扰；二是B细胞被进入体内的磷霉素所刺激而产生了免疫球蛋白E抗体，与组织中肥大细胞表面的IgE、Fc受体通过Fc段结合，导致机体的致敏状态，使其再次接触该药物时发生Ⅰ型变态反应[29]。这也提示我们临床上使用该药物前应仔细询问患者药物过敏史，有必要者可做皮试，避免严重不良反应的发生。

从原患疾病分析来看，上呼吸道感染、支气管炎以及肺部感染等呼吸系统疾病所致不良反应所占较多，占比58.42%，其次为急性胃肠炎、咽炎以及泌尿道感染等。这也与汤韧等[30]研究一致。由于磷霉素钠抗菌谱广，抗菌作用强，故对呼吸系统疾病感染的治疗具有一定疗效，而近年来呼吸系统疾病的发病率也愈来愈高[31]，因此，其为原患疾病占比最多也有一定原因。同时，磷霉素钠注射液适应症为敏感菌所致的尿路感染、呼吸道感染以及皮肤软组织感染，并且与其他药物联用也可治疗重症感染如败血症等[32]，正如本研究中一例。

从磷霉素钠与中药联合用药现状来看，虽然目前临床上采用磷霉素钠与中药联合应用方案较少，但仅从已报道文献来看，磷霉素钠与中药的联合应用在临床上效果较好，副作用少，安全可靠[14,21]。同时，中国本身拥有足够的天然药物资源，可供研究者们去寻找更多适合的中药与抗生素联用，为临床各种疾病的治疗提供更多的选择。

综上所述，磷霉素钠注射液抗菌谱广且抗菌作用较强，安全性较高，但在临床上使用时也不能忽略其对患者造成的不良反应。对于轻微的不良反应也应及时及早的发现，减少对患者造成的不必要伤害。虽然临床上并未要求使用磷霉素钠注射液前必须做皮试，但为了避免严重不良反应的发生，建议临床使用磷霉素钠注射液治疗前询问患者过敏史，必要者做皮试。同时，患者在使用该药治疗后，做好监测工作，注意局部反应和全身反应。另一方面，临床用药时也可考虑磷霉素钠与中药的联合应用，可减少抗生素的使用，安全可靠。