治疗高同型半胱氨酸对缺血性脑小血管的预防效果及对策＊

文/童锡宝，黄艳娇，邹君,曹黎明

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种四碳含硫氨基酸,它是蛋氨酸循环中的正常代谢产物,也是许多甲基化反应和能量代谢的重要中间产物。Hcy缺乏会导致能量代谢障碍及激素合成障碍等代谢性疾病。先天性和后天获得性因素均可干扰Hcy正常代谢,引起Hcy 代谢障碍继发在体内蓄积，产生高同型半胱氨酸血症 (HHcy)。任何原因导致的代谢酶缺陷或不足（如叶酸、维生素B12和B6的缺乏等）均可造成 Hcy在体内蓄积，产生高同型半胱氨酸血症和继发类似动脉粥样硬化的病变。HHcy是各类脑血管事件的高风险的独立危险因素。脑小血管疾病泛指脑小血管各种病变所致的一种临床、影像及病理表现的综合征。缺血性脑血管病（包括腔隙性脑梗和脑白质病变）又在CSVD患者中占一半以上。研究表明，HHcy是脑小血管疾病的危险因素，导致认知障碍和痴呆。因此临床要及时诊断并治疗Hcy，以预防脑血管事件，现对近年来的研究展开论述。

1 治疗高同型半胱氨酸血症的方法

目前公认正常血浆中Hcy 范围为5～15μmol/L，＞15μmol/L为HHcy。HHcy患者的Hcy＞ 15μmol / L时建议给予降HHcy治疗。叶酸是目前治疗HHcy最有效的措施之一，甚至可降低非维生素缺乏者的Hcy水平。补充叶酸可以促进同型半胱氨酸的甲基化, 降低血Hcy水平。叶酸合适的治疗剂量目前还存在争议，有研究显示2mg/d的剂量已经足够，但也有研究显示叶酸5mg/d 治疗HHcy 疗效更好。补充叶酸0.5～5.0mg/d 可降低 Hcy 水平约25%。国内目前常用的是0.4mg/片和5mg/片，从切合实际及性价比而言还是选择5mg/d的用法比较合适。B 族维生素是Hcy甲基化的重要辅助因子，约50%因胱硫醚-β-合酶缺陷所致HHcy的患者用维生素B6 (100mg/d) 治疗有效。非维生素B12缺乏患者，用维生素B12治疗最大限度只能降低Hcy水平的10%～15%，单独使用维生素B6、B12，其降低血Hcy的作用可能并不明显，只有同时应用叶酸时才能显著降低血浆Hey水平。多数研究及临床实践均是联合叶酸和维生素B12(或甲钴胺）治疗HHcy。叶酸5mg／d,维生素B6100mg/d, 维生素B12(甲钴胺）500ug/d可同时一次服用。

2 治疗HHcy能够防治缺血性脑小血管疾病

HHcy的作用可分为神经毒性和血管毒性两大类，其毒性包括内皮细胞毒性、脂质过氧化、单核细胞粘附于血管壁增加、血小板粘附性增加(血栓形成的倾向)、平滑肌增生和神经元细胞凋亡等。国外的多中心大样本、双盲、随机对照试验证实，HHcy可有效地被补充叶酸、VitB6和VitB12等纠正，且长期的叶酸治疗可有效地降低血Hcy水平，逆转动脉内皮功能紊乱和改善内皮功能。HHcy可以刺激平滑肌细胞和单核细胞，释放单核细胞趋化蛋白刺激内皮细胞，其中单核细胞趋化蛋白促进单核细胞附着于内皮细胞，并在内皮下积聚，这是粥样斑块形成的基础。降低Hcy对于HHcy患者预防动脉粥样硬化及延缓其进展具有重要价值，对HHcy合并高血压患者，给予降HHcy治疗有助于更好控制血压，众所周知高血压是卒中的首要危险因素，控制好血压有助于防治脑卒中。研究显示，联用叶酸优化组治疗后的收缩压、舒张压及Hcy 值均显著低于对照组(P＜0.05），但比较两组患者治疗前后的 C反应蛋白水平无显著性差异，优化组和对照组的心脑血管事件发生率分别为5.56%和34.44%（P＜0.05）。高血压合并HHcy容易引发脑卒中等心脑血管疾病，临床上常规应用降压药的同时补充叶酸，能够更好地控制血压及Hcy水平，降低心脑血管事件发生风险。综上可以看出治疗HHcy可改善内皮功能，减少炎症反应，防治高血压，延缓动脉硬化，最终可以达到防治CSVD的效果。

3 治疗HHcy在防治缺血性脑小血管病存在的问题与对策

用维生素治疗HHcy目前存在以下问题：维生素治疗仅对因饮食、酗酒等习惯不良而缺乏维生素的HHcy患者有效，对遗传性因素(如Hcy代谢酶的缺陷）所致的HHcy疗效仍存争议，过量的摄入B族维生素可引起哮喘、荨麻疹、湿疹等不良反应，可加速肾衰患者的病情恶化。维生素B12过量可导致叶酸缺乏，反之过量叶酸也可导致维生素B12不足。大多数HHcy患者仅伴随一种维生素的缺乏，三种维生素同时缺乏极为罕见，若不加区分地给予不同HHcy患者相同方案的降低Hcy用药，会引起一些副作用。最好在治疗前先检测人体的维生素和叶酸水平，甚至检测患者Hcy代谢相关的基因，依据患者血浆的叶酸、维生素B12的不同水平和基因表型，有针对性地补充患者所缺乏的特定维生素，能取得较好的临床效果并避免不必要的副作用。

目前虽然有许多基础研究(比如动物模型等）显示治疗HHcy对血管及内皮功能保护有效果，也公认HHcy是缺血性脑小血管病的危险因素，但是比较有说服力的能证实降低Hcy临床疗效的研究还存在较大争议。2006年新英格兰医学杂志报道的随机将5522名≥55岁患有血管疾病或糖尿病的患者随机分成两组，分别服用叶酸、维生素B6和维生素B12，平均治疗5年,结果并不能降低患者发生冠心病和卒中的风险。2011年在一项4110名患者参加的双盲对照试验研究中显示在肾移植受者中使用高剂量叶酸、b6和b12复合维生素并不能减少复合心血管疾病的结局、全因死亡或依赖透析的肾功能衰竭。目前还没有足够的证据推荐常规筛查和用B族维生素治疗HHcy以预防动脉粥样硬化性血管疾病。

预防中风的维生素干预试验显示，对既往非致残卒中患者给予联合高剂量维生素治疗未显示对预防血管事件有效，然而在该研究中排除维生素B12吸收不良的、接受过肠外维和其他途径补充维生素B12的患者以及肾功能衰竭患者，高剂量维生素治疗组的脑卒中发生率明显降低。但后来的研究没有证实上述结论，在心血管高危人群中，补充叶酸对减少和预防卒中没有明显作用。国外有对遗传性疾病导致HHcy继发TIA发作给予补充叶酸和B族维生素获得明显预防TIA发作的个案报道。目前国内多是小样本的单中心临床研究，尚缺大规模、多中心、随机、双盲对照的临床研究来证实HHcy药物治疗及二级预防的效果，且不少研究方法还存在缺陷，研究结论难以让人信服。

4 总结与展望

治疗HHcy对CSVD有预防效果。明确哪些伴有HHcy的CSVD患者(比如是生活方式继发的HHcy还是遗传因素导致的HHcy)可能受益于维生素+叶酸治疗HHcy是研究关键之一，只有合适的CSVD人群给予降低HHc才可能取得理想的预期效果。其次选择合适的评估指标，既往的研究多数是以卒中、心血管事件或mRS指数为观察指标，这些指标观察周期较长，还不能灵敏和全面地反映干预效果，最好结合影像指标(如MRI、CT、颈动脉彩超）、生化免疫指标(如C反应蛋白）等有助于全面反映评估治疗HHcy对CSVD的预防效果，HHcy对CSVD的二级预防效果还有待进一步研究证实。