间氟溴苯的合成工艺研究

2022-11-08李晓亮何立刘爱民

化工与医药工程 2022年5期

李晓亮，何立，刘爱民

（上海康鹏科技股份有限公司，上海 200331）

目前，国际上对于间氟溴苯的制备方法报道大致有如下几种：

在日本专利JP2000239198A[1]、美国专利US2095275A[2]中述及以下合成方法：以氟苯为原料，在催化剂存在下与溴素进行溴代作用合成间溴氟苯。此路线溴化选择性差，且异构难以分离，收率低。国际专利WO2001081274A1[3]报道以间二溴苯为原料，在催化剂磷腈盐化合物氟化{四[三（二甲氨基）正膦亚基氨基]鏻}作用下进行氟代反应合成间氟溴苯。此路线使用的催化剂较难制备，反应时间长，不适合大规模工业化生产。法国专利FR2633287A1[4]中公开了以下方法：氟苯经过甲硅烷基化、芳构化生成3-三甲硅基-氟苯，再与溴素作用合成间氟溴苯。该路线较长，碱金属等原料价格昂贵，产品收率47%。F.Cacace 等[5]报道以溴苯为原料，用氟气直接进行氟化，得到邻、对、间三个位置的氟溴苯混合物，其中间氟溴苯含量为17%，收率低。M.S.Kharasch 等[6]开发出3-溴苯基氟硼酸重氮盐热裂解氟化的方法制备间氟溴苯，制备复杂，三废多，分解反应控制困难。以上工艺均不适合大规模工业化生产。

目前报道的以邻氟苯胺为原料制备间溴氟苯的生产工艺为：以邻氟苯胺为原料，经乙酰化保护氨基、溴化、水解、重氮溴化脱氨基、水汽蒸馏制得间氟溴苯。反应步骤长，增加生产过程中的原辅料成本和制造成本。重氮脱氨步骤用次磷酸做还原剂，产生的废水磷含量大大超标，易导致水的富营养化[7]。

综上所述，本领域迫切需要一种原料廉价易得，工艺操作简单，产率高，适用于工业化生产的间氟溴苯制备方法。本文以邻氟苯胺、硫酸、溴化试剂为原料制备2-氟-4-溴苯胺硫酸盐；2-氟-4-溴苯胺硫酸盐在催化剂和酸性条件下与亚硝酸钠、还原剂反应制备获得间氟溴苯，经精馏可以得到高纯度（GC 含量＞99.5%）的间氟溴苯。

1 实验内容

1.1 实验原理

以邻氟苯胺、硫酸、溴化试剂为原料制备2-氟-4-溴苯胺硫酸盐；2-氟-4-溴苯胺硫酸盐在催化剂和酸性条件下与亚硝酸钠、还原剂反应制备获得间氟溴苯[8]。其反应原理如图1所示。

图1 间氟溴苯合成机理Fig.1 Synthesis mechanism of 1-bromo-3-fluorobenzene

1.2 试剂

邻氟苯胺为工业级，河南天孚化工有限公司；溶剂均为AR 级，国药集团化学试剂有限公司；亚硝酸异丙酯为工业级，常州夏青化工有限公司；亚硝酸叔丁酯，90%，上海麦克林生化科技有限公司；金属催化剂为AR 级，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。其他原料均为商业可得的国产工业级产品，未经处理直接使用。

糖尿病对患者的身体以及心理的影响是十分巨大的[1]。本次研究为了分析研究在老年糖尿病患者中，实施心理护理干预对患者的焦虑抑郁情绪的影响，特选取我院80例患者进行研究，报道如下。

1.3 仪器

3DC-72 型机械搅拌器，上海志威电器有限公司；XMTA-808 型温控仪，余姚市长江温度仪表厂；DLSB-5L/20 型低温冷却循环泵，郑州长城科工贸有限公司；PL202-L 型电子天平，梅特勒托利多。Advance DMX400 型核磁共振仪，TMS 为内标，德国Bruker 公司；GC-2010 Pro 气相色谱仪，FID 检测器，日本岛津公司。

1.4 2-氟-4-溴-苯胺硫酸盐的制备

在2L 四口反应瓶中，投入异丙醇（500 g），邻氟苯胺（80 g，0.72 mol），室温搅拌下滴加98%硫酸（40 g，0.4 mol），30～40 ℃下投入48% HBr（140 g，0.83 mol），滴加27%双氧水（105 g，0.83 mol），滴加完毕保温2 h，待反应体系降温后，滴加亚硫酸钠饱和溶液（40 g），脱溶得到2-氟-4-溴苯胺硫酸盐（170.6 g），纯度93.3%，收率：92.5%。

1.5 间氟溴苯的制备

在上步溴化反应得到2-氟-4-溴苯胺硫酸盐（170.6 g，0.67 mol），再投入异丙醇（523 g，8.7 mol），蒸馏水（400 g），加入浓硫酸（504 g，5.04 mol），加入氧化亚铜（4.1 g，0.028 6 mol），降温至-10～0 ℃后滴加25%亚硝酸钠溶液（260 g，0.942 mol），滴加完保温5 h，静置分层，酸水相可用于后续批次套用，有机相进行精馏，得到产品间氟溴苯（103.7 g），总收率82.3%（以邻氟苯胺为基础计算），GC 含量99.9%。产物为无色透明液体，沸点149～151 ℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ 7.26-7.20（m，2 H），7.19-7.13（m，1 H），7.00-6.95（m，1 H）。

2 结果与讨论

2.1 溴化反应的工艺条件研究

通过变换溴化反应的有机溶剂的种类，溴化试剂的种类和投料比，考察不同反应因素对于反应的影响。

2.1.1 不同有机溶剂对反应的影响

溴化反应可以在有机溶剂中进行，可根据反应原料选择适当的溶剂种类和溶剂投料比。本文试验研究，发现异丙醇、三氟甲苯、正己烷、丙酮、乙酸等均可作反应溶剂。其中冰醋酸、四氢呋喃、异丙醇作为溶剂溴化反应效果最佳。

表1 溶剂对溴化反应的影响Tab.1 Effect of solvent type on bromination reaction

2.1.2 溴化试剂种类和投料比对溴化反应的影响

溴化试剂可以是溴素，或者氢溴酸与双氧水的组合。当使用溴素进行溴化反应时，活性较强，容易产生二溴化物，导致收率降低。双氧水和氢溴酸体系进行溴化反应时，溴化反应比较温和，四氢呋喃体系较异丙醇体系溴化反应收率略高。当异丙醇作为溶剂时，双氧水和氢溴酸作为溴化试剂时，溴化试剂1.15～1.3eq 为较优的投料比。当继续扩大溴化试剂投料比时，二溴会增加，导致收率反而有降低的趋势。

表2 溴化试剂种类和投料比对溴化反应的影响Tab.2 Effect of bromination reagent type and feed ratio on bromination reaction

2.1.3 溴化反应异构体的产生情况

溴化反应会产生含量4%～5%的异构体2-氟-6-溴苯胺盐酸盐，该异构体同样可以进行脱氨基反应得到产品，反应过程如图2所示。

图2 间氟溴苯溴化异构体转化为间氟溴苯的合成机理Fig.2 Synthetic mechanism for the conversion of m-fluorobromobenzene brominated isomers to 1-bromo-3-fluorobenzene

因此溴化反应异构体的产生不影响最终产物间氟溴苯的收率，溴化反应需要关注二溴物的产生，二溴物经重氮脱氨基反应会产生3，5-二溴氟苯杂质。因此制备间氟溴苯需要在提高原料转化率的基础下，尽量减少二溴化物的产生。

2.2 重氮化脱氨反应的工艺条件研究

还原剂为常见低级醇，甲醇、乙醇或者异丙醇。用有机醇代替传统工艺的次亚磷酸作为还原剂[9]，可以避免含磷废水的产生，减少三废。工艺绿色环保。

通过变换重氮化反应的重氮化试剂的种类，还原剂种类，金属催化剂的种类及用量，考察不同反应因素对于反应的影响。

2.2.1 重氮化试剂的选择

重氮化反应可根据反应体系选择适当的亚硝基化合物并调整其使用量。重氮脱氨反应所使用的亚硝基化合物一般为亚硝酸盐或亚硝酸酯，在研究中我们考察了亚硝酸异丙酯（i-PrONO）、亚硝酸叔丁酯（t-BuONO）和亚硝酸钠，其中亚硝酸钠的重氮化效果最好，两步反应（溴化反应+重氮化脱氨基反应）收率可以达到80%以上。当使用亚硝酸酯做为重氮化试剂时，收率明显偏低。

2.2.2 催化剂对重氮脱氨基反应的影响

重氮脱氨反应中可选择适当的过渡金属化合物做催化剂，我们考察了CuBr、CuCl、CuSO4、CoCl2、FeCl3、Cu2O 等催化剂的反应情况，实验结果显示铜系催化剂的催化效果较好，其中氧化亚铜的催化效果最好，0.04eq 的氧化亚铜催化总收率可达82.3%。

2.2.3 还原剂对重氮脱氨基的影响

重氮脱氨反应考察了甲醇、乙醇、异丙醇作为还原剂的反应情况，其中乙醇和异丙醇是比较优良的还原剂，收率可达82%以上。

2.2.4 酸水相回收套用

以异丙醇作为重氮脱氨基的还原剂的实验为例，反应后处理分层得到的水相含有硫酸、异丙醇。水相蒸馏脱去异丙醇，酸相中会析出少量盐，过滤后得到的硫酸直接套用至重氮脱氨基反应。套用时需根据需要补充部分浓硫酸，经小试验证，酸水相可以连续套用10 次以上，套用反应的收率和产品含量基本与新鲜投料批次保持一致。

2.2.5 还原剂的回收套用

以异丙醇作为重氮脱氨基的还原剂的实验为例，反应后处理分层得到的有机相含有丙酮、异丙醇、间氟溴苯等。有机相用70 cm 金属填料精馏塔进行精馏。