安奠二天汤对复发性流产Th1/Th2/Th17/Treg免疫平衡的影响

江晓红

复发性流产是指与同一性伴侣连续发生2次及2次以上孕28周前的胎儿丢失，包括连续发生的生化妊娠[1]，致病因素主要有遗传因素、解剖因素、内分泌因素、免疫因素、血栓前状态等，其中50%左右与母胎免疫耐受机制紊乱相关，被称为同种免疫型复发性流产[2]，成功妊娠需要免疫耐受和免疫防御，目前已延伸到Th1/Th2/Th17/Treg免疫细胞平衡层面，笔者应用加减安奠二天汤联合地屈孕酮对同种免疫型复发性流产早期妊娠患者进行保胎治疗，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月—2021年6月常州市中医医院妇科门诊及病房证属脾肾两虚型复发性流产早期妊娠患者共60例，随机分为观察组和对照组。观察组患者年龄21～39岁，平均年龄(30.27±4.85)岁；平均流产次数为2～3次；平均流产孕周6～14周。对照组患者年龄23～39岁，平均年龄(30.37±3.41)岁；平均流产次数为2～3次；平均流产孕周6～13周。2组一般资料经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照美国生殖医学会(ASRM)复发性流产的诊断标准[3]、丰有吉主编的《妇产科学》[4]中的有关标准、2020年《自然流产诊治中国专家共识》[1]、林其德主编的《现代免疫生殖学》[5]中有关复发性流产的诊断标准拟定：①与同一性伴侣连续发生≥2次、孕龄在20周以内的自然流产；②夫妻双方无遗传性疾病及染色体异常；③无生殖器官解剖畸形和器质性病变；④性腺、甲状腺、肾上腺等功能无异常；⑤夫妻双方未见ABO血型不合或 Rh 血型不合；⑥不孕不育免疫指标均未见异常；⑦无生殖道感染(TORCH、支原体、衣原体、淋病奈瑟菌等)；⑧胚胎染色体未见异常；⑨男方精液常规未见异常。

1.2.2 中医诊断标准参照《中医妇科学》[6]《中华人民共和国国家标准：中医临床诊疗术语证候部分》[7]中有关内容。中医辨证依据：《中药新药临床研究指导原则》[8]《中医妇科学》[6]以及《中医证候辨治规范》[9]中脾肾两虚证有关内容制定。①主症：屡孕屡堕(连续自然流产2次或2次以上)；②次症：平素或孕后下腹坠胀或隐痛，腰酸楚楚，神疲肢倦，面色晦暗无华，纳谷不佳，大便溏薄，妊娠后或出现阴道出血;③舌脉：舌质淡，苔薄白，脉沉细或脉沉弱。

1.3 纳入标准①符合复发性流产诊断标准；②尿妊娠试验或血人绒毛膜促性腺激素(HCG)阳性，B超排除异位妊娠；③签署知情同意书，自愿接受入组治疗，并提供追踪观察者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法对照组：口服地屈孕酮，每次10 mg，每日3次。孕40 d用药至孕12周或超过既往流产孕周。治疗组：口服地屈孕酮基础上，加服加减安奠二天汤中药(菟丝子10 g,太子参10 g,炒白术10 g,山药10 g,桑寄生15 g,川续断10 g,盐杜仲10 g,熟地黄10 g,山萸肉10 g，炒白芍10 g，炙甘草5 g)，每日1剂，分早晚2次煎服。孕40 d用药至孕12周或超过既往流产孕周。

1.4.2 观察指标妊娠成功率。中医症状评分。血清检测指标情况(孕40 d、孕60 d各测1次):①血清性激素：E2、P 、HCG值;②血清INF-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF;③妇科盆腔B超。

1.4.3 疗效判定标准参照国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》[10]及中华人民共和国卫生部制定发布《中药新药临床研究指导原则》[8]第3辑的有关内容拟定。妊娠结局疗效判定标准：①有效(妊娠成功)：经保胎治疗至孕12周或超过既往流产孕周，胎安、血止或减少，伴随症状消失或改善，血性激素均在正常范围，彩超提示有胎心；②无效(妊娠失败)：经治疗，阴道流血仍不止或改善不明显，伴随症状无改善甚加剧，血性激素升高缓慢或下降，彩超提示胚胎发育不良或胎停，或发展为难免流产、不全流产、完全流产。中医证候疗效判定标准：根据积分法判定中医证候总疗效：疗效指数(n)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。痊愈：n≥90%；显效：90%>n≥70%；有效：70%>n≥30%；无效：n<30%。

2 结果

2.1 2组患者治疗后疗效比较经检验，2组疗效差异有统计学意义(P<0.05)，表明治疗组疗效优于对照组。见表1。

表1 2组复发性流产患者疗效比较 (例，%)

2.2 2组患者治疗前后中医症状积分比较经检验，治疗组治疗后患者中医症状积分较治疗前下降明显(P<0.01)；对照组治疗后患者中医症状积分较治疗前下降不明显(P>0.05)。表明治疗组优于对照组。见表2。

表2 2组复发性流产患者治疗前后中医症状积分比较 (分，

2.3 2组患者治疗前后细胞因子水平比较治疗后，2组INF-γ、IL-2、IL-17A、TNF值均较治疗前下降，2组IL-4、IL-6、IL-10值均较治疗前上升，且治疗组优于对照组(P<0.05)；表明治疗组更能调节Th1/Th2/Th17/Treg平衡。见表3。

表3 2组复发性流产患者治疗前后细胞因子水平比较 (例，

2.4 2组患者治疗前后性激素比较治疗后，2组E2、HCG水平较治疗前均明显升高，治疗组与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。但治疗组P水平较对照组明显升高，而对照组P水平升高差异无统计学意义(P>0.05)，考虑可能是对照组单独应用地屈孕酮补充的孕激素无法在试剂测量数值中体现。见表4。

2.5 2组患者不良事件记录比较试验中未发生不良事件，极少数患者有轻度早孕反应，嘱少量多餐后早孕反应能耐受，均坚持试验，继续口服保胎药，所有患者均全部完成试验。

表4 2组复发性流产患者治疗前后性激素比较 (例，

3 讨论

复发性流产西医治疗主要有孕激素治疗、抗凝治疗、免疫治疗等，如地屈孕酮调节激素及免疫、阿司匹林抗血小板聚集、低分子肝素抗血栓形成、强的松免疫抑制等，但存在对因治疗的局限性、药物不良作用、疗效争议和分歧等问题。而中医辨证施治，强调整体观念和天人合一理念，顺应人体生理机能，临床疗效显著，且中药不良作用小，体现了独特的优势。复发性流产属于中医“滑胎”“数堕胎”“屡孕屡堕”范畴，大多医家认为此病多与脾肾关系密切，并指出补肾健脾为其治疗大法[11]。“滑胎”的中医病机分虚、实2方面，虚者有肾虚、脾虚、气血虚弱等，实者有血热、血瘀等，但大多医家均认为肾不固胎、脾失摄养是滑胎的根本。《素问·评热病论》曰：“胞脉者，系于肾”，肾为先天之本，提示肾以系胎，肾虚则胞失所系，肾旺则能荫胎也；《景岳全书》又曰：“凡胎孕不固，无非气血损伤之病，盖气虚则提摄不固，血虚则灌溉不周” ，而脾为后天之本，脾胃为气血生化之源，提示脾可养胎，脾虚则胎失所养。《女科经纶》曰：“女子肾脏系于胎，是母之正气，子所系也。若肾气亏损，便不能固摄胎元”。由此可见，肾精肾气为胎孕形成及稳固之本，补养肾气是固摄胎元的主要方法，而肾精肾气赖后天水谷之精充养，胎儿生长发育亦赖后天水谷之精，孕后由于活动减少，甚至较长时间卧床休息，脾胃运化不健，影响肾精肾气充盈，所以固健脾胃亦十分重要。古人在治疗滑胎者时无不脾肾双补。《傅青主女科》妊娠腹痛篇亦强调了大补脾肾之法，并创立安奠二天汤以补先后天。考虑滑胎患者反复流产，久病伤肾，肾精肾气匮乏，秉承肾为先天之本、脾为后天之本的理念，笔者在临床上对安奠二天汤进行化裁为加减安奠二天汤，从气血入手，加大补肾之力，在临床上取得了理想的疗效。菟丝无根，赖蔓延草木善吸其精气以自养，而胎寄母腹，犹如菟丝，如若善汲取母之气化，自无下坠之虞，此方中以菟丝子为君药，大补肾气而荫胎。太子参、山药、炒白术健脾养血，益气生津，能大补脾气而养胎，为臣药。桑寄生根不着土，寄生树上，叶翠子红，亦善吸自然中气化之物，犹如胎之寄于母腹中，气类相感，如《神农本草经》所言能强壮胎气而安胎；川续断其节之断处，皆有筋骨相连，益于胎儿与母体相连，有连属维系之意，可补肾；杜仲补肾固冲，合桑寄生、川续断、菟丝子大补肾；熟地黄、山萸肉、炒白芍填精益肾镇静子宫而养胎；此六味共为佐药。炙甘草调和诸药，且合白芍缓急解痉加强安胎之力，为使药。全方共奏补肾益精、健脾养血、安胎固胎之功。

现代医学认为Th1/Th2/Th17/Treg细胞因子均衡是维持正常妊娠所必需的。Th1可分泌白介素-2(IL-2)和γ-干扰素(IFN-γ)等细胞因子，诱发细胞免疫应答，导致组织损伤，从而抑制胚胎着床，影响滋养细胞生长侵袭，阻碍胚胎形成及发育；Th2细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子，介导B淋巴细胞增殖、促进抗体产生、诱发同种免疫耐受作用；Th17细胞分泌IL-17刺激诱导炎性反应；Tregs细胞分泌TGF-β、IL-10和IL-35抑制IL-17的表达及Th17 细胞的分化。Th1型细胞因子不利于维持正常妊娠，而Th2型细胞因子促进正常妊娠的进展，Th17细胞介导的炎症反应和Treg细胞的免疫调节对复发性流产影响更大，RSA患者Treg细胞对于Th17细胞的抑制力下降。所以，Th1/Th2/Th17/Treg细胞因子失衡会导致妊娠失败。王革新[12]经研究发现加味安奠二天汤可能通过调节母胎免疫网络相互应答而达到保胎作用。现代研究亦发现补肾健脾类中药可以双向调节Th细胞因子的平衡，改善人体机能状态、调节机体免疫功能、从而介导母胎界面免疫，改善血液循环、抑制血栓形成以维持妊娠，有效预防复发性流产的发生。如菟丝子含有类雌激素作用的黄酮类物质，能影响滋养细胞的增殖力和凋亡率，也能改变蜕膜和胎盘的病理结构，降低流产发生率[13]。桑寄生能降低血小板聚集，抑制血栓形成，增加子宫胎盘血循环，使蜕膜发育，抑制子宫平滑肌收缩，避免胚胎受到母体的排斥，使胎儿在子宫静止的环境中生长发育，且桑寄生中含有丰富的Zn、Mg 等人体必需元素，可促进胎儿的生长发育[14]。杜仲对免疫有双向调节作用，且有镇静镇痛作用，能抑制子宫收缩。川续断含有松弛子宫的总生物碱，可以改善怀孕子宫的紧张状态，防止复发性流产的发生[15]。本临床研究结果也提示加减安奠二天汤能改善复发性流产患者的细胞因子平衡状态，提高早期妊娠成功率，值得临床推广应用。