动态血压评价沙库巴曲缬沙坦在西北地区基层单位治疗原发性高血压的短期疗效

黄建楷,玛丽亚穆姑丽·阿布都克热穆,吴笑笑,艾比拜木·热合曼,刘 建,刘 震

(1. 广州市第一人民医院心内科,广东 广州 510180; 2. 新疆维吾尔自治区喀什地区疏附县人民医院心内科,新疆 喀什 844199)

根据最新的中国高血压调查(2012～2015年)(China Hypertension Survey, CHS)的数据显示,高血压已累及我国约2.45亿的成人,年龄≥18岁居民的高血压患病标化率为23.2%[1]。西北地区高血压的患病率比较高,有随年龄增加呈增多趋势,并有一定的民族差异[2]。高血压是心脑血管病和肾功能不全的重要危险因素,也是导致我国城乡居民死亡的主要原因[3]。尽管目前有种类繁多的降压药物可供选择使用,但我国当前高血压的知晓率、治疗率和控制率仍很低,分别仅为51.6%、45.8%和16.8%,总体上仍处于低级水平[1, 3]。造成控制率偏低的原因很多,药物有效性是其中一个因素,患者用药信心也起到很重要的作用。为原发性高血压患者选择更有效的降压药物提高血压控制达标率以改善患者预后是临床工作中的重要一环。

沙库巴曲缬沙坦是一种脑啡肽酶抑制剂(沙库巴曲)和ARB(缬沙坦)组成的新型药物,属于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)类药物。因其在治疗心力衰竭中的良好效果,首先获批用于治疗心力衰竭并获得包括中国在内的多个国家指南的推荐。随着对沙库巴曲缬沙坦的研究推进,其在高血压患者中的降压效果也得到了证实[4-5]。2021年6月,国家药品监督管理局(CFDA)批准了沙库巴曲缬沙坦的降压适应证。相关专家建议及共识也于2021年初发布。但临床有关沙库巴曲缬沙坦治疗高血压特别是在西北地区的应用报道罕见。本研究拟对此展开探索,以期为西北地区高血压治疗提供一些参考。

1 资料与方法

1.1 对象

选取2021年8月-2022年1月期间我院收治的原发性高血压患者60例。根据患者是否接受沙库巴曲缬沙坦治疗,将患者分为对照组(n=30)和观察组(n=30),其中对照组男性13例,女性17例,年龄37～79岁,平均(61.9±8.8)岁;观察组男性16例,女性14例,年龄46～76岁,平均(61.1±9.8)岁。

入选标准:1.高血压诊断标准参考《高血压基层诊疗指南(2019年)》[6]:未使用降压药物的情况下,非同日3次测量诊室血压,收缩压(SBP)≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和/或舒张压(DBP)≥90mmHg;2.既往有高血压史,曾服药治疗,但已自行停药2周以上血压控制不佳就诊;3.均为西北地区常住人口。

排除标准:入组前36小时内使用ACEI/ARB类药物;合并严重肝肾功能不全;对沙库巴曲缬沙坦有过敏史或禁忌者。本研究已获取患者或家属书面同意。

1.2 方法

根据患者上臂围选择大小合适的血压计袖带,首诊时测量两上臂血压,以血压读数较高的一侧作为测量的上臂。测2次血压,间隔1～2 min,若两次SBP或DBP差别≤5 mmHg,则取2次测量的平均值并记录;若差别>5 mmHg,再次测量后取3次测量的平均值。测量身高、体重以计算体重指数BMI(Body Mass Index, kg/m2)。行常规血液检查以了解肝肾功、血脂情况。对照组给予硝苯地平控释片(上海现代制药股份有限公司生产,规格30mg/片)30mg/次,1次/d口服。观察组在对照组的基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片(瑞士诺华公司生产,规格: 100 mg /片)100 mg /次, 1次/d 口服。两组治疗满1周于第8d时行动态血压监测。动态血压监测仪型号为CB-1805-B(无锡市中健科仪有限公司生产)。以首诊时同侧上臂进行24h动态血压监测,定义上午8时至10时为清晨、上午10时至晚上20时为白天、其余时间为夜间(北京时间顺延2 h)。自动测量的时间间隔设定为:清晨及白天每30 min 测量一次,夜间每60 min 测量一次。

1.3 观察指标

治疗1周后诊室血压及动态血压,后者指标包括24 h、白天、夜间平均收缩压与舒张压及血压昼夜节律。根据夜间血压下降比值 [ (白天血压-夜间血压)/ 白天血压 ×100%] 定义血压节律类型为杓型(10%～20%)、非杓型(0%～10%)、反杓型(<0%)、超杓型(>20%)[7]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者基线临床资料,包括年龄、性别构成、治疗前诊室基线血压、肝肾功能及血脂比较均无统计学差异(P>0.05),具有可比性,详见表1-1及表1-2。高血压分级1～3级对照组依次为2例(6.7%)、2例(6.7%)、26例(86.6%),观察组依次为0例(0%)、5例(16.7%)、26例(83.6%),无统计学差异(P>0.05),具有可比性,详见图1。

表1-1 两组西北地区原发性高血压患者基线资料比较

表1-2 两组西北地区原发性高血压患者基线资料比较

图1 两组血压分级情况

2.2 治疗1周后两组诊室血压比较

治疗1周后,对照组及观察组诊室收缩压/舒张压分别为(148.3±12.1)/(85.9±12.2)mmHg及(141.9±11.0)/(79.7±11.3) mmHg,较基线诊室血压分别下降14.4/6.0mmHg、26.7/13.2mmHg。两组比较有统计学差异(P<0.05)。详见图2。

图2 治疗1周后两组诊室血压比较

2.3 治疗1周后两组动态血压结果比较

治疗1周后,对照组及观察组24 h平均收缩压/舒张压分别为(134.2±6.1)/(77.9±6.1)mmHg及(131.0±5.5)/(74.9±5.7) mmHg,夜间平均收缩压/舒张压分别为(135.8±10.7)/(79.7±9.7)mmHg及(126.5±12.1)/(73.0±9.1) mmHg,两组24 h平均收缩压、舒张压及夜间平均收缩压、舒张压比较均有统计学差异,P值均<0.05。两组患者动态血压达标方面,观察组24h平均收缩压、24h平均舒张压、白天平均收缩压舒张压均为50%以上。两组夜间收缩压对照组为3.3%,观察组为26.7%,比较有统计学差异(P<0.05)。昼夜血压节律方面,杓型、非杓型、反杓型对照组依次为:1例(3.3%)、12例(40.0%)、17例(56.7%),观察组依次为1例(3.3%)、17例(56.7%)、12例(40.0%),两组比较χ2=1.724,P>0.05,比较无统计学差异。详见图3。

图3 两组血压昼夜节律

3 讨论

二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平自1980年开始用于治疗高血压,其降压作用强、临床效果好,对血脂血糖代谢及水电解质不良影响少,在控释技术等特殊技术支持下改善了其药效学特性,克服了某些缺点。著名的INSIGHT试验[8]表明,硝苯地平控释片谷峰比值与平滑指数高,单药降压可达35/17mmHg,疗效卓著。因而该类药物成为很多高血压患者特别是基层患者的首选,也是本研究对照组选用了此方案的重要原因。但在临床工作中仍发现有很多单药未能达标的患者。

脑啡肽酶(NEP)可降解多种肽类,包括利尿钠肽、缓激肽、血管紧张素I和II、后叶催产素、胃泌素、β-淀粉样蛋白等[9-10]。而利尿钠肽家族(NPs)包括心房利尿钠肽(ANP)、 脑利尿钠肽 (BNP)、C-型利尿钠肽 (CNP)。研究发现NPs除了排钠作用,还发挥扩张血管、影响交感神经系统(SNS)活性、肾素、醛固酮、加压素、动脉僵硬度等作用[11-12],这些因素都可能参与了血压的调控。有学者认为NPs的释放是对抗RAAS和SNS作用的生理代偿机制[13]。另外,NPs还通过影响肾小球滤过率及血管扩张机制以达到降低血压的作用[14]。与五大类降压药物降压作用对比,NPs是唯一同时具有扩血管、利尿、RAAS抑制、SNS抑制作用的药物[15]。既往曾有激活利尿钠肽系统的药物研发,但因其副作用而终止。后续通过增加外源性NP的尝试均未能成功[16],部分原因在于心血管疾病患者中大部分NPs被降解[17]。NEP抑制剂单药治疗也未能体现临床疗效,Candoxatril (坎沙曲)、Ecadotril(依卡曲尔)的研发均被终止[18]。

沙库巴曲缬沙坦(临床试验代号为LCZ696,商品名诺欣妥、Entresto)是一种脑啡肽酶抑制剂(沙库巴曲)与ARB(缬沙坦)以1:1摩尔共晶体形式组成盐复合物的新型药物,属于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物。它是一种特殊晶体结构的钠盐复合物,并非两种药物的简单物理性混合。药理上可同时作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及利钠肽系统(natriuretic peptides system, NPs), 达到同时阻断血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R)和抑制脑啡肽酶(NEP)的双重作用[19-20]。得益于沙库巴曲缬沙坦其巧妙的配方及独特的化学构型设计,通过增强NPs的血压调节作用同时抑制 RAAS,令到体内神经体液平衡发挥降低血压、维持水钠平衡、改善心肌重塑的作用而实现多途径降压。Kario等[21]研究发现,沙库巴曲缬沙坦从200mg起用,第一周血压即可下降达18.7/10.3mmHg,8周最高降压幅度达35.3/22.1mmHg。本研究中即使采用100mg的剂量,在联合常用的硝苯地平基础上,无论是收缩压还是舒张压均达到了双位数的幅度,提示其降压作用显著。

西北地区特有的自然条件,造就了当地居民以高能量、高盐、低叶酸为特点的膳食习惯,而这些因素在高血压等心血管病的发生、发展中起着重要的作用[22-23]。本研究中两组患者的BMI均大于24kg/m2,属于超重范围,也从另一侧面印证了上述特点。近来,与高盐饮食相关的高血压盐敏感性高血压越来越受重视。Wang等[5]研究发现沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦相比,前者降压方面具有明显的优势,而且在早期(6h和24h)尿钠含量和尿量就均较后者高,且未发生低钠血症等电解质紊乱,提示沙库巴曲缬沙坦在盐敏感性高血压患者治疗中具有良好的有效性和安全性。本研究中观察组无论是诊室血压还是24 h平均收缩压、舒张压及夜间平均收缩压、舒张压与对照组比较均有统计学差异,推测与沙库巴曲缬沙坦在上述超重、高盐饮食情况下发挥了作用,可能与其可抑制利尿钠肽降解、减少水钠潴留等作用相关。

本研究中结果提示两组的血压昼夜节律均以非杓型、反杓型为主。而非杓型、反杓型血压节律与靶器官损害及心脑血管死亡风险增加有关,指南建议[7]使用能有效降低夜间血压的新型降压药物如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦等。本研究中结果提示两组夜间收缩压及舒张压比较均有统计学差异,提示该类药物能改善夜间血压情况。

PARADIGM-HF研究[24]等已经证实沙库巴曲缬沙坦可以降低 HFrEF 患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率,改善病人的血清学指标和生活质量,同时具有较高的安全性。本研究中因样本量少、研究时间短,暂未有主动报告的不良反应,值得进一步观察研究。

综上所述,相较于常用的CCB硝苯地平,沙库巴曲缬沙坦能有效降低西北地区原发性高血压患者的血压。但本研究局限于样本量较小、观察期较短等限制,中长期作用及副作用等情况有待进一步更大样本的研究。