基于非贵金属锰配合物催化醇的脱氢偶联反应研究进展

王 琳， 郝志强， 韩占刚， 林 进

(河北师范大学 化学与材料科学学院,河北 石家庄 050024)

过渡金属配合物催化的偶联反应(如Ullmann反应和Suzuki反应等)是构建C—X(X=C,N,O等)键的高效合成方法之一[1-2]，被广泛用于药物分子、天然产物以及大宗化学品的合成.因此，发展更为高效绿色的偶联方法，并用于C—X键的构建成为有机化学的研究热点.醇类化合物性质稳定，价格低廉，可以通过木质纤维素酶解等方式大量制备[3].近年来，基于过渡金属配合物催化的醇类脱氢偶联反应受到了广泛关注[4-5].与传统的合成方法相比，该反应原子经济性高，且副产物仅为水和(或)氢气，更加符合绿色化学的要求(图1).

图1 基于醇类化合物脱氢偶联反应示意图

以Ru和Ir为代表的贵金属配合物在催化醇类脱氢偶联反应中表现出了优良的催化活性和选择性，能够高效地用于C—C和C—N键的构建.但上述的4 d或5 d过渡金属在地球上含量稀少、价格昂贵，且属于不可再生资源.因此，随着科学的进步和发展，使用基于廉价的3 d过渡金属(Mn,Ni,Co等)配合物来替代传统的贵金属配合物催化醇的C—C和C—N偶联等反应具有十分重要的理论和现实意义.Mn是一种灰白色、硬而脆、有光泽的过渡金属，广泛存在于自然界中，其丰度排在过渡金属中的第3位[6].与贵金属相比，Mn具有价格低廉、环境污染小、可呈现多种价态等优点,是一种较为理想的贵金属替代物.近年来，基于锰配合物催化醇的脱氢偶联反应在有机合成中发展快速[7].本文中，笔者综述了近年来锰配合物在催化醇类化合物的C—C和C—N偶联反应中的重要进展，并对典型的反应机理进行了介绍，最后对锰配合物催化醇类化合物脱氢偶联反应的前景进行了展望.

1 C—C键构筑反应

1.1 芳酮与端二醇偶联合成(1+n)环烷烃取代的芳香酮

2020年，Jana等[8]以芳香甲基酮和1,n-端二醇为原料，合成出(1+n)环烷烃取代的芳香酮化合物.该反应以噻吩取代的吡啶氨基锰配合物(Mn1)为催化剂，通过一系列分子内和分子间脱氢、借氢过程同时构筑了2个C—C键.该反应的副产物仅为2分子水，绿色环保，催化过程具有良好的原子经济性和较高的化学选择性，为合成含大环烷烃取代的芳酮类化合物提供了一条有效路径.反应如式(1)所示.

(1)

1.2 一级醇与酰胺的烷基化反应

2018年，Jang等[9]以二级或三级酰胺和一级醇为原料，原料在PNN-Mn配合物(Mn2)和叔丁醇钾(t-BuOK)作用下于1,4-二氧六环中加热至130 ℃，发生脱氢偶联反应制备出一系列烷基化的酰胺衍生物，收率为52 %～92 %.该反应具有良好的官能团兼容性，脂肪醇、苄基醇和杂环醇均可作为烷基化试剂，且水是唯一的副产物，绿色环保.反应如式(2)所示.此外，该催化剂对酯类化合物的烷基化反应，同样具有良好的催化活性.

(2)

图2 锰配合物2催化酰胺烷基化反应的可能机理

1.3 甲基N-杂芳烃与伯醇的C-烯基化/烷基化反应

2018年，Barman等[10]以NNN-三齿配体(L1)和Mn(CO)5Br原位合成Mn3催化剂，该催化剂实现了甲基N-杂芳烃的C-烯基化反应.此反应能够通过醇的脱氢偶联反应高选择性地构建杂环取代的烯烃，且反应具有较好的区域选择性，主要得到E式双取代烯烃，副产物仅为水和氢气.该反应为烯烃的构建提供了一种高效且原子经济的合成策略.反应如式(3)所示.

(3)

2021年，Jana等[11]利用Mn-Macho配合物(Mn4)作催化剂，通过“氢转移”策略实现了甲基N-杂芳烃的C-烷基化反应.以叔戊醇为溶剂,叔丁醇钾作为碱,反应体系加热至140 ℃反应24 h，制备出一系列官能团化的N-杂环衍生物.该反应具有较高的选择性，目标化合物收率为50 %～99 %.反应机理与前述锰配合物催化酰胺烷基化反应相似，主要涉及苄醇脱氢得到醛类中间体，羟醛缩合以及加氢3个关键步骤.反应如式(4)所示.

(4)

1.4 仲醇与伯醇的β-烷基化反应

2018年，Liu等[12]报道了锰配合物催化的醇类化合物的交叉脱氢偶联构建C—C键的反应，以含氮两齿锰配合物(Mn5)作催化剂，在氮气保护下将等摩尔量的仲醇与伯醇溶解于1 mL甲苯中，以叔丁醇钾作为碱，加热至110 ℃反应24 h，得到β-烷基化的二级醇衍生物，收率为53 %～93 %.反应如式(5)所示.该催化体系同样适用于胆固醇等复杂天然产物的β-烷基化反应和环戊醇的双β-烷基化反应，具有很好的底物普适性和应用潜力.

(5)

1.5 苄醇与吲哚的烷基化反应

2021年，Yadav等[13]以NNN-Pincer锰配合物(Mn6)为催化剂，通过催化吲哚与苄醇的无受体脱氢偶联反应，成功合成出一系列多取代双吲哚烷基化产物.该反应的副产物仅为水和氢气，绿色环保，为合成含有吲哚骨架的生物活性分子提供了一种简单高效的策略.但是，当底物吲哚上含有强吸电子取代基(如硝基或氰基)时，目标化合物产率略低，有待进一步改善.反应如式(6)所示.

(6)

2 C—N键构筑反应

2.1 1,2-乙二醇与1,2-二氨基苯偶联合成喹喔啉

2020年，Mondal等[14]将1,2-二氨基苯和取代的1,2-乙二醇溶解于甲苯中，以Mn(CO)5Br和长链二级胺配体L2原位生成的锰配合物(Mn7)为催化剂，t-BuOK作为碱,加热至130 ℃反应36 h，通过无受体脱氢环化制备出一系列单取代或多取代喹喔啉衍生物，产率为40 %～83 %.反应如式(7)所示.此外，在最佳反应条件下，该催化剂还可用于催化邻氨基苄醇和酰胺的成环反应，合成喹唑啉.但该反应对于酰胺底物的种类有一定的局限性，当底物中含强吸电子基因(如氟和硝基)时，在最佳反应条件下未能得到目标产物.

(7)

根据上述结果，该课题组提出了喹喔啉的合成反应机理，如图3所示.首先取代的1,2-乙二醇在Mn7催化作用下脱除一分子氢气形成β-羰基醇(中间体Ⅰ)，然后中间体Ⅰ与1,2-二氨基苯在碱的促进作用下发生分子间脱水缩合得到中间体Ⅱ，随后中间体Ⅱ在催化剂作用下再脱去一分子氢气得到中间体Ⅲ，最后中间体Ⅲ在碱的作用下发生分子内脱水缩合得到最终产物.

图3 锰配合物7催化合成喹喔啉的反应机理

2.2 胺与醇偶联合成N-烷基化化合物

近年来，基于“借氢策略”的过渡金属配合物催化醇与胺的N-烷基化反应在合成含氮化合物方面表现出较明显的优势.2019年，Huang等[15]通过实验设计合成了一类双齿氮杂卡宾锰配合物(Mn8)，实现了室温条件下绿色、高效选择性的N-烷基化反应，并借助理论计算对反应过程中表现出的高活性和高选择性进行了解释.反应如式(8)所示.该反应的烷基化试剂不仅仅局限于苄醇类，对于较难活化的甲醇也具有较好的反应活性，能够高产率得到相应的N-烷基化产物.

(8)

2.3 肼与伯醇偶联合成腙类化合物

2018年，Das等[16]以伯醇和肼为反应原料，NNP-Pincer锰配合物(Mn9)为催化剂，通过“一锅法”合成出一系列腙类化合物.反应如式(9)所示.该反应具有良好的底物普适性，具有不同空间和电子效应的苄醇和烷基醇都能实现转化，得到目标腙类化合物.

(9)

Das等[16]认为该反应机理由无受体“脱氢”和“借氢”2部分构成，如图4所示.首先Mn9在碱的作用下消去一分子HBr形成“去芳香化”物种Ⅰ，接着物种Ⅰ对底物伯醇进行活化得到金属-烷氧基物种Ⅱ，物种Ⅱ再通过β-H消除得到金属-H活泼中间体Ⅲ和醛类化合物.醛类中间体与过量的肼发生席夫碱脱水缩合得到亚胺化合物.随后，亚胺化合物在金属-H活泼中间体Ⅲ的催化作用下还原得到氨基化合物.最后，醛类中间体与氨基化合物发生脱水缩合得到目标腙类化合物.

图4 锰配合物9催化合成N-取代腙的反应机理

2.4 邻苯二胺与伯醇反应合成取代的苯并咪唑

2018年，Das等[17]报道了一类三齿NNS-Mn配合物(Mn10)催化的邻苯二胺与伯醇通过无受体脱氢偶联制备苯并咪唑的反应.该反应中碱的类型对产物的选择性具有决定作用:当碱为KOH时，主要产物为单取代苯并咪唑；当碱为t-BuOK时，主要产物为1,2-二取代苯并咪唑.该反应具有较好的官能团兼容性，不同种类官能团(如烷基、芳基或杂环醇)均能被高效地转化为相应的苯并咪唑衍生物.反应如式(10)所示.

(10)

2.5 烯丙醇与仲胺的氢胺化反应

2021年，de Almeida等[18]以烯丙醇为烷基化试剂,烯丙醇与仲胺在Mn11催化作用下发生C—N偶联反应制备出γ-氨基醇，收率为10 %～96 %.该反应条件温和、底物适用范围广、原子利用率高.此外，该催化体系表现出立体专一的反马氏加成选择性，是第1例锰配合物催化的氢酰胺化反应，为γ-氨基醇衍生物的高效合成提供了重要思路.反应如式(11)所示.

(11)

3 C—C和C—N键构筑反应

3.1 2-氨基苄醇和仲醇偶联成环合成四氢喹啉

2020年，Hofmann等[19]以2-氨基苄醇和仲醇为原料，在NNP-Mn配合物(Mn12)的催化作用下选择性合成出多取代四氢喹啉.该催化体系的选择性主要通过碱的类型和用量来调控.以2-氨基苯甲醇与1-苯基乙醇偶联成环为例，当碱为t-BuOK时，产物主要为2-苯基喹啉,产率为98 %.当使用摩尔比为5∶1的KH-KOH混合碱时，产物主要为2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉，收率为84 %.反应如式(12)所示.

(12)

Hofmann等[19]推测该反应可能按照如图5所示的机理进行：首先Mn12在碱的作用下得到“去芳香化”物种Ⅰ，然后物种Ⅰ催化2种底物分别脱除一分子氢气得到中间体羰基化合物，Mn12变为Mn-H活性中间体Ⅱ，接着2种羰基中间体在碱的促进作用下发生脱水缩合，关环得到喹啉化合物.最后，Mn-H活性中间体Ⅱ催化喹啉加氢得到最终氢化后的目标化合物，完成“氢转移过程”.

图5 邻氨基苄醇和仲醇偶联合成四氢喹啉的可能机理

3.2 仲醇和氨基醇偶联合成吡咯

2017年，Kallmeier等[20]合成了一类以三嗪环为骨架的PNP-Mn配合物(Mn13)，并用于催化氨基醇和仲醇的脱氢偶联反应，合成出一系列多取代的吡咯衍生物.该反应催化剂用量低，反应条件较为温和，具有较好的官能团兼容性.此外，该催化反应可以放大到克级规模且能以较高收率得到目标化合物.反应如式(13)所示.

(13)

3.3 “一锅法”三组分合成多取代嘧啶

2016年，Mastalir等[21]基于无受体脱氢偶联策略，使用PNP-Mn配合物(Mn14)催化苄脒、仲醇和伯醇的三组分反应，制备出相应的多取代嘧啶衍生物，收率为58 %～90 %.该反应具有良好的官能团兼容性，具有不同电子效应的烷基、卤素或杂环取代的底物均能高效地转化为相应的目标化合物.但是催化剂用量和反应温度偏高，有待进一步优化.反应如式(14)所示.

(14)

4 展 望

Mn作为一种储量丰富、廉价低毒的非贵金属，在催化醇类化合物脱氢偶联构建C—C和C—N键等方面具有广泛应用.近年来，通过对新型有机配体的结构设计和反应条件的优化，研究人员陆续开发出许多反应条件温和、高效且具有高选择性的锰配合物催化体系，并且对相关反应机理有了较深刻的认识.该类催化剂在取得突破的同时，也面临着一些问题：比如反应时间长、温度过高、催化剂用量偏多等.此外，大多数高活性催化剂都使用含磷有机配体，此类配体价格昂贵，部分配体对空气和湿度较为敏感，不易合成.总之，锰配合物催化的醇类化合物脱氧偶联反应机遇与挑战并存.未来通过设计合成新型有机配体等手段，锰配合物在杂环构建、不对称催化等方面将会有更加广泛的应用前景.