贝达喹啉与其他致QT 间期延长药物联合应用对耐多药肺结核患者QT 间期的影响

梁 丽， 邹莉萍， 袁 平， 马 瑶， 蒋 洪， 付 莉， 吴桂辉

作者单位： 成都市公共卫生临床医疗中心结核科，成都610061。

我国是耐药结核病的高负担国家，据世界卫生组织（WHO）报告2020 年我国实验室确诊的耐多药结核病/利福平耐药结核病（MDR-TB/RRTB）患者有1.63 万，治疗成功率仅为54%[1]。氯法齐明是一种红色的亚胺基苯嗪类抗结核药物，具有区别于其他抗结核药物的靶标和分子作用机制[2]。2019 年 的WHO MDR-TB/RR-TB 治 疗 指南[3]，将氯法齐明列为治疗耐药结核病B 组核心药物，A 组核心药物还包括贝达喹啉和左氧氟沙星、莫西沙星。贝达喹啉、氯法齐明、左氧氟沙星和莫西沙星均有导致患者心电图QT 间期延长的风险。QT 间期延长潜在危害性大 ,可表现为显著的尖端扭转型心动过速，严重时可诱发室性心律失常甚至猝死[4]。本研究共纳入成都市公共卫生临床医疗中心2018 年3 月—2020 年3 月91 例MDR-TB 和广泛耐药结核病（XDR-TB）患者，旨在分析氯法齐明、贝达喹啉、氟喹诺酮类药物治疗MDR-TB 对患者QT 间期的影响，为安全使用提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 病例来源

本研究隶属我国贝达喹啉上市后Ⅳ期临床研究，2018 年3 月—2020 年3 月本医疗中心结核科收治的91 例患者按照抗结核方案中是否含有氯法齐明分为氯法齐明组和非氯法齐明组。纳入标准：①有实验室诊断依据的MDR-TB 患者。②年龄≥18 岁；③按照WHO 及我国耐药结核病治疗指南相关原则，根据患者药敏试验及其既往治疗史能够组成有效方案者；④无明确心律失常表现，心电图显示QTcF（按心率校正、采用Fridericia公式计算的QT 值）[5]≤450 ms；⑤在治疗、随访期间能够按照项目要求服药，完成治疗监测，及时报告不良反应；⑥签署知情同意书。排除标准：①对氯法齐明、贝达喹啉、左氧氟沙星、莫西沙星过敏者；②近3 个月内参加其他未上市新药临床试验者；③有高风险的心脏并发症病史（如室性心律失常、近期心肌梗死等），出现过导致QT间期延长的一种或多种风险因素。

1.2 治疗方案

1.2.1 治疗方案制定 所有纳入患者的治疗方案由贝达喹啉和背景治疗方案组成，背景治疗方案的制定由本医疗中心贝达喹啉专家组依据WHO 耐药结核病治疗指南的选药原则，同时结合既往用药史及药物耐受性情况并经集体讨论后确定。有可靠的药敏试验结果时，贝达喹啉与至少3 种患者分离菌株对其敏感药物联合组成化疗方案；缺乏可靠的药敏试验结果时，贝达喹啉与至少4 种可能患者分离菌株对其敏感药物联合组成化疗方案。贝达喹啉不可单独添加至经临床应用后证明失败的化疗方案中。背景治疗方案核心药物包括氯法齐明、莫西沙星、左氧氟沙星、环丝氨酸、利奈唑胺、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸等。其中氯法齐明、莫西沙星、左氧氟沙星具有心脏毒性，可延长患者QT 间期。

1.2.2 药物的使用方法 氯法齐明：100 mg 口服每日2 次，用药 2 个月，然后100 mg 口服，每日1 次；左氧氟沙星：0.5 g 口服，每日1 次； 莫西沙星：0.4 g 口服，每日1 次。贝达喹啉[富马酸贝达喹啉片，100 mg/片， 由全球药物机构(Global Drug Facility，GDF) 捐 赠，药 品 批 号：TMCl8021A]，400 mg 口服，每日1 次，用药 2 周，然后200 mg口服，每周3次(每次服药至少间隔48 h)，用药22周。贝达喹啉治疗总疗程为 24 周，满24 周时，由本中心专家组对患者治疗效果和安全性进行评估，以确定是否需延长贝达喹啉使用时间，确定需要延长使用者，贝达喹啉疗程可延长至36 周。

1.2.3 心电图监测QTcF 值变化 心电图监测频率：除基线（患者使用含贝达喹啉治疗方案前1 周内）检测外，于治疗后的第2、4、8、12、16、20、24、36 周监测1 次心电图。心电图机为数字式心电图机aECG-18U，以50 mm/s 纸速打印全程心电图。

1.3 QT 间期延长定义与处理

QT 间期延长指任一时间点QT 绝对值≥500 ms （即QTcF≥500 ms）或较基线差值≥60 ms （即△QTcF≥60 ms）。患者在予以贝达喹啉治疗期间若出现450 ms≤ QTcF＜500 ms 或QTcF 较基线时延长≥60 ms 时，密切观察患者临床症状（是否有心悸、胸闷等不适）并加强对患者的心电图监测，每周复查1 次心电图直至患者QTcF 恢复至450 ms以下。若患者出现QTcF＞500 ms 时需停用贝达喹啉，每周复查1 次心电图直至患者QTcF 恢复至450 ms 以下。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0 软件进行数据处理。计数资料以构成比或率 （%）表示，计量资料以均数±标准差表示。两组间患者年龄、BMI 的差异采用独立样本t检验，两组患者性别、耐药类型的分布、是否合并肺外结核、初/复治结核病差异采用卡方检验。治疗期间心电监测各时间点QTcF 与基线QTcF 的差异采用独立样本t检验。两组治疗期间心电监测各时间点QTcF 的比较采用重复测量资料的方差分析，P＜0.01 为差异有统计学意义。用卡方检验比较贝达喹啉联合另外一种可导致QT 间期延长药物与贝达喹啉联合另外两种可导致QT 间期延长药物所致的QT 间期延长的差异，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况

2.1.1 两组患者基本情况 共纳入91例患者，男57例（62.6%），女34 例（37.4%），中位年龄32 岁（21～64 岁）。氯法齐明组男38 例、女17 例，平均年龄（37.7±11.6）岁，BMI（19.3±3.7）kg/m2；非氯法齐明组男19 例、女17 例，平均年龄（32.4±10.0）岁，BMI（19.8±2.0）kg/m2。氯法齐明组患者的平均年龄大于非氯法齐明组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组性别比、BMI 差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.1.2 两组患者疾病状况 氯法齐明组初治患者1 例（1.8%），复治患者54 例（98.2%）；非氯法齐明组初治患者4 例（11.1%），复治患者32 例（88.9%），两组差异无统计学意义。合并肺外结核氯法齐明组有17 例（30.9%），非氯法齐明组有14例（38.9%），差异无统计学意义。见表1。

2.1.3 两组患者结核病耐药类型 氯法齐明组有前泛耐药结核病（Pre-XDR-TB）/XDR-TB 患者46例（83.6%），MDR-TB/RR-TB 患者9 例（16.4%）；非氯法齐明组分别为21 例（58.3%），15 例（41.7%），两组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 氯法齐明组与非氯法齐明组患者特征比较Table 1 Characteristics of patients treated with bedaquiline-based anti-tuberculosis regimen in terms of clofazimine co-treatment

2.1.4 两组患者抗结核方案中含有延长QTcF 药物情况 在氯法齐明组55 例患者中，分别有34 例、9 例、12 例患者使用贝达喹啉+氯法齐明、贝达喹啉+氯法齐明+左氧氟沙星、贝达喹啉+氯法齐明+莫西沙星。 非氯法齐明组36 例患者中分别有9 例、15 例、12 例患者使用贝达喹啉、贝达喹啉+左氧氟沙星、贝达喹啉+莫西沙星。

2.2 患者预后情况

截止到2022 年1 月，91 例患者已治愈45 例，完成治疗27 例，治疗失败1 例，死亡3 例，退出4 例，失访7 例，尚有4 例未完成治疗。3 例死亡和4 例退出患者均属氯法齐明组，7 例失访的患者有4 例为氯法齐明组，3 例为非氯法齐明组。3 例死亡患者中1 例死亡原因不明（患者倒地侧卧呼之不应，抢救无效死亡），另2 例因消化道出血及急性肾衰竭、呼吸衰竭死亡。4 例退出病例均因QTcF≥500 ms 而停用贝达喹啉退出研究。

91 例患者中有5 例经专家组讨论后延长应用贝达喹啉至36 周，除退组、失访11 例患者，共计80 例患者完成贝达喹啉疗程（24 周或36 周）。因患者在当地医院检查心电图无法获得QTcF 值等原因或因病情无法来院复查心电图，结果导致在2～36 周有部分患者心电图检查缺失，36 周应有80 例患者的心电图检查报告，实际仅有69 例患者有心电图检查报告，缺失11 例。

2.3 治疗期间QTcF 值动态变化及分析

2.3.1 发生QTcF 延长情况 91 例患者中有42 例（46.2%）出现△QTcF≥60 ms，平均年龄为（36.9±11.0）岁，其中＞45 岁患者有14 例。氯法齐明组有30 例（54.5%），非氯法齐明组有12 例（33.3%），两组差异有统计学意义（P=0.047，P＜0.05）。有9 例（9.9%）患者出现QTcF≥500 ms，平均年龄为（34.7±9.0）岁，其中＞45 岁患者2 例；氯法齐明组有7 例，非氯法齐明组有2 例，两组差异无统计学意义（P=0.446，P＞0.05）。氯法齐明组患者发生QTcF≥500 ms 治疗周数及患者例数分别为治疗2 周1 例、4 周1 例、12周1 例、16 周2 例、20 周2 例；非氯法齐明组分别为治疗4 周1 例、16 周1 例。两组患者中有5 例在16～20 周发生QTcF≥500 ms。

5 例延长贝达喹啉疗程（36 周）的患者中有3例出现△QTcF≥60 ms，且均发生于24 周内，未发生QTcF≥500 ms。两组患者在观察期间均未出现室性心律失常。

2.3.2 两组患者0～36 周的QTcF 变化情况 氯法齐明组基线QTcF 值为（395.4±3.0）ms，非氯法齐明组基线QTcF 值为（403.8±27.6）ms，两组间差异无统计学意义。两组患者QTcF 随贝达喹啉使用时间的延长而起伏变化，氯法齐明组在第8 周末时QTcF 达高峰（422.2±37.2）ms，随后逐渐下降，在20 周末QTcF 回升至（419.4±32.9）ms，随后下降，36 周下降至（416.6±35.5）ms。见图1。非氯法齐明组在第2 周末时QTcF 达（412.0±30.7）ms，为0～36 周最高值，随后逐渐下降，36 周下降至最低值（397.8±24.8）ms。见图2。

图1 氯法齐明组患者0～36 周QTcF 变化情况Figure 1 The changes of QTcF from 0 to 36 weeks in patients treated with bedaquiline-based regimen containing clofazimine

图2 非氯法齐明组患者0～36 周QTcF 变化情况Figure 2 The changes of QTcF from 0 to 36 weeks in patients treated with bedaquiline-based regimen not containing clofazimine

2.3.3 2～36 周QTcF 与基线QTcF 比较 氯法齐明组患者在2～36 周的QTcF 平均值与基线QTcF平均值比较，差异有统计学意义。非氯法齐明组患者在2～36 周的QTcF 平均值与基线QTcF 平均值比较，差异无统计学意义，见表2。

表2 氯法齐明组与非氯法齐明组患者2～36 周QTcF 值与对应基线QTcF 值的比较Table 2 Changes of QTcF from baseline （week 0） to 2-36 weeks in patients treated with bedaquiline-based regimen containing clofazimine versus not containing clofazimine

2.3.4 2～36 周同期QTcF 比较 氯法齐明组患者2～36 周QTcF 值与非氯法齐明组同期QTcF 值比较，F= 8.125，P＜ 0.01,氯法齐明组、非氯法齐明组患者2～36 周QTcF 值的总体均数不同，见表3。

表3 2～36 周氯法齐明组和非氯法齐明组QTcF 值比较Table 3 Statistical comparison of the incidence of △QTcF≥60 ms from baseline in patients receiving bedaquiline-based treatment containing clofazimine versus not containing clofazimine

2.4 贝达喹啉方案在治疗期间QT 间期延长情况

9 例贝达喹啉单药治疗患者36 周内3 例发生QT 间期延长；贝达喹啉分别联合左氧氟沙星、联合莫西沙星、联合氯法齐明的患者36 周内QT 间期延长发生率分别为33.3%、33.3%、55.8%；贝达喹啉分别联合氯法齐明+左氧氟沙星、联合氯法齐明+莫西沙星的患者36 周内QT 间期延长发生率分别为44.4%和 58.3%。见表4。

表4 贝达喹啉联合不同抗结核药物在治疗期间发生QT 间期延长情况Table 4 The incidence of △QTcF ≥ 60 ms from baseline receiving different bedaquiline-based anti-tuberculosis regimens

贝达喹啉联合另外一种药物的61 例患者36周内QT 间期延长（△QTcF≥60 ms）发生率，与贝达喹啉联合另外两种药物的21 例患者比较，差异无统计学意义，P＞0.05，见表5。

表5 不同贝达喹啉联合抗结核方案治疗的患者发生QT 间期延长情况的比较Table 5 Effect of different bedaquiline-based anti-tuberculosis regimens on QTcF prolongation

3 讨论

氯法齐明主要通过与结核分枝杆菌的DNA 结合，抑制细菌蛋白的合成，发挥抗菌作用[2]。多项系统性评价、回顾性队列研究表明含氯法齐明治疗方案可提高MDR-TB 患者痰培养的阴转率，有助于缩短MDR-TB 的治疗时间[6]。尽管有贝达喹啉、德拉马尼等新药，氯法齐明仍是治疗耐药结核病的核心药物之一。贝达喹啉通过抑制结核分枝杆菌的腺嘌呤核苷三磷酸合成酶而发挥抗菌作用。由于作用机制不同，贝达喹啉与传统抗结核药物无交叉耐药，对敏感菌株、多重耐药菌株以及休眠菌有较强的抗菌活性[7]。左氧氟沙星、莫西沙星通过阻止结核分枝杆菌DNA 复制、转录而杀菌[8]。上述三类药物抗结核分枝杆菌的作用机制不同，但它们都有一个共同的不良反应，均可导致QT 间期延长，在临床使用中需加强对这些药物不良反应的警戒。

氯法齐明通过抑制hERG 通道来发挥其心脏毒性作用[9]。贝达喹啉、莫西沙星、左氧氟沙星延长患者QT 间期的机制与氯法齐明不同。贝达喹啉的代谢与肝脏中的细胞色素P450 酶3A4 （CYP3A4）密切相关，该酶可将贝达喹啉氧化降解为N- 单去甲基代谢物（M2），M2 血浆浓度升高可能导致QT 间期延长[7]。喹诺酮类药物主要是影响钾离子通道中的快速延迟整流钾电流 （IKr），其通道蛋白质由基因hERG表达及调控,而该类药主要是阻断hEGR基因，阻碍了心脏电压门控式通道IKr,使心室肌复极减缓，动作电位延长，最终引起QT间期延长[10]。氯法齐明在体外是细胞色素P450酶CYP3A4 的抑制剂，贝达喹啉是CYP3A4 的底物，药动学相互作用可能导致贝达喹啉暴露增加，从而增加贝达喹啉的毒性[11]。本研究发现与非氯法齐明组比较，氯法齐明组患者抗结核治疗期间QTcF 值的波动更加明显，具体表现在：①氯法齐明组2～36 周QTcF 值较基线QTcF 值明显升高，差异有统计学意义；②氯法齐明组QTcF 延长发生率明显高于非氯法齐明组，差异有统计学意义；③氯法齐明组2～36 周QTcF 值与非氯法齐明组比较，两组患者QTcF 值的总体均数不同，差异有统计学意义。谢莉等[12]纳入120 例服用含贝达喹啉方案治疗MDR-TB 患者的研究中有23 例患者发生QTcF 延长，≥45 岁的患者有12 例，占52.2%，通过多因素logistic 回归分析显示≥45 岁年龄组患者发生QTcF 延长的风险是18～＜45 岁年龄组患者的4.5 倍。而本研究共有42 例患者发生QTcF延长，≥45 岁的患者有14 例，占33.3%。与谢莉等[12]研究比较，本研究发生QTcF 延长的患者中年龄≥45 岁的患者比率较低，考虑可能是两项研究纳入患者的年龄以及个体差异所致，尚需要进一步扩大样本量、多中心的对照研究对患者QT 延长的因素进行探讨。

本研究非氯法齐明组QTcF 值在第2 周末达高峰，氯法齐明组QTcF 值在第8 周末达高峰。两组患者达到QTcF 峰值时间不同，可能与药物代谢有关。左氧氟沙星和莫西沙星代谢较快，半衰期分别为4～6 h、11～15 h[13]。氯法齐明连续给药后半衰期至少在70 d 以上[14]，氯法齐明主要分布于脂肪组织和网状内皮系统细胞内，半衰期长，从组织中代谢及排泄至体外的速度缓慢，从而在组织中蓄积导致QTcF 峰值延迟。本研究有9.9%患者出现QTcF≥500 ms，与Guglielmetti 等[15]观察性队列研究中11%的患者发生QTcF 值≥500 ms和谢莉等[12]研究显示8.3%（10 例）患者出现QTcF≥500 ms[13]，发生率较为接近。Brust 等[16]开展的贝达喹啉治疗MDR-TB 前瞻性队列研究结果比较，接受贝达喹啉+氯法齐明治疗的患者 （179例）峰值QTcF 值为（434.8 ±24.4）ms。本研究氯法齐明组患者QTcF 峰值较低，考虑与患者纳入标准、背景方案组成、种族差异有关。

本研究显示方案中仅含有贝达喹啉以及贝达喹啉+左氧氟沙星、贝达喹啉+莫西沙星三种组合患者QTcF 延长的发生率相同，均为33.3%，贝达喹啉+氯法齐明+莫西沙星组合QTcF 延长发生率最高，为不同药物的QTcF 延长不良反应叠加的结果。在临床使用中尽量避免多种可致QTcF 延长的药物联用，在无法避免的情况下需加强对患者的心脏症状方面的问诊和心电图的监测。

本研究存在以下不足之处：①样本量偏少，结论可能存在偏颇；②部分患者的心电图资料缺失，影响资料的完整性；③导致QT 间期延长的影响因素较多，除使用可致QT 延长的药物外，电解质紊乱、低蛋白血症等均可能是影响因素，但本研究在设计之初未能包含相关的全部因素；④因本研究未设置不含贝达喹啉、氯法齐明的对照组，未获得单纯由贝达喹啉、氯法齐明导致QT 延长的影响因素。