鼓室注射神经节苷脂钠联合耳后注射甲泼尼龙治疗难治性突发性聋的临床观察

董琦叶实明李杰刘晶,后婕佘万东,*

1南京大学医学院附属鼓楼医院耳鼻咽喉头颈外科，江苏省医学重点学科（南京 210008）

2仪征市人民医院耳鼻咽喉科（仪征 211400）

3南京鼓楼医院耳鼻咽喉研究所（南京 210008）

4南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院（南京 210008）

突发性聋（简称突聋）指72小时内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降≥20dB HL[1]，是耳鼻喉科常见急诊。突聋的发病率国外报道可达400/10万人，近年来国内突聋的发病率存在上升趋势[1-3]。因其病因及机制仍不明确，目前建议根据听力下降分型不同，糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)为主的听力分型治疗[1]，但仍约有20%患者常规使用糖皮质激素及改善内耳微循环、溶栓等全身性治疗10～14天后症状未见改善[4，5]，为难治性突聋患者，此类患者建议采用局部使用激素或高压氧作为挽救性治疗[1]。难治性突聋患者挽救性治疗的有效率在20%-50%，重度及以上听力下降患者疗效更差，甚至有无效的报道[4-6]。2014年日本学者进行多中心研究，发现鼓室给予胰岛素样因子能显著改善难治性突聋患者听力[7]，疗效好于鼓室使用地塞米松。近来研究发现神经节苷脂钠对维持毛细胞的结构和听功能完整性起着特殊作用[8]，已用于初发突发性聋患者的全身治疗[9]。动物研究发现，耳后注射GC通过体循环、内淋巴的囊、解剖裂缝和茎乳动脉进入外淋巴，还可能通过神经鞘膜途径向内耳逆行扩散，最终达到耳蜗顶回；鼓室注射GC可通过圆膜渗透入内耳，通过内淋巴液传导至耳蜗底回基底膜的毛细胞[10]，我们推测联合两个径路给药可能更有助于改善难治性突聋患者的听力。本研究自2020年6月至2021年7月，在南京大学医学院附属鼓楼医院、随机对照分组、采用鼓室注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合耳后注射甲泼尼龙治疗重度及以上难治性突聋，旨在评价鼓室注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合耳后注射甲泼尼龙治疗难治性突聋的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象及纳入排除标准

本研究获得南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会批准（IRB2020-222-02）。纳入标准：①本院就诊，符合中华医学会推荐突聋诊断治疗标准[1]、发病10天以上、经过常规治疗无效、无感音神经性聋家族史、平均听阈(pure threshold average，PTA，0.5-4 kHz)依然 ＞ 60 dB HL的重度及以上的突聋患者。②排除标准：①PTA≤60 dB HL，或双耳突聋；②依从性差、中途退出者；③眩晕严重者；④无法随访或失访的患者；⑤有治疗用药禁忌症者。

1.2 治疗方法及随访

符合上述入选标准的难治性患者，随机分成2组。试验组：消毒患耳外耳道后经鼓膜后下方鼓室注射单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液0.5ml（山东齐鲁制药，20mg/2mL），同时患侧耳后筛区骨膜下注射甲泼尼龙（辉瑞制药，40mg/mL），每疗程进行4次治疗（第0、3、6、9天注射）。对照组患侧耳后筛区骨膜下注射甲泼尼龙（40mg），每疗程进行4次治疗（第0、3、6、9天注射）。两组病人治疗期间及治疗结束后1月均口服银杏叶提取物（德国威玛舒培博士药厂，40mg/片，2片，3次/日）。鼓室注射后病人保持头部向对侧倾斜45度30min，两组病人治疗结束均观察30min有无不良反应后可以离开。局部治疗结束后均随访半月以上，检查鼓膜有无遗有穿孔或感染、及可能的其他不适，复测听力，以局部治疗结束后半月时的PTA阈值为判断点。

1.3 疗效评定

以PTA气导平均值为评价指标，气导测不出者按其最大值+5dB HL记录，根据中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学《突发性聋的诊断和治疗指南》（2015版）对治疗效果进行分级[1]：①痊愈：受损频率听力恢复至正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平。②显效：受损频率听力平均提高30dB HL以上。③有效：受损频率听力平均提高15～30dB HL。④无效：受损频率听力平均提高不足15dB HL。总有效率=受损频率PTA改善平均值≥15dB HL人数/总人数，显效率=受损频率PTA改善平均值≥30dB HL人数/总人数。

1.4 统计学处理

应用SPSS 26.0软件进行统计分析，正态分布的数据采用独立样本t检验，非正态分布的数据采用秩和检验及卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

本研究入组83例，退出5例（其中试验组因未完成治疗及随访退出2例，对照组未完成随访退出2例，1例为高频下降型，不便于听力分型分析，退出统计），完成随访78例，最终两组78例纳入统计分析。试验组及对照组各纳入39名患者（详见表1）。两组患者的性别、年龄、侧别、伴随症状、发病距治疗时间及初始PTA均无统计学差异(P＞0.05)。多数患者（试验组37/39例，对照组34/39例）出现鼓膜穿刺时疼痛及耳后注射时胀痛的不良反应，均在短时间内恢复，无鼓膜穿孔、感染、过敏等严重不良事件。

表1 患者基本资料Table 1 Basic information of patients

2.2 两组疗效比较

试验组中治愈2例，显效9例，总有效率为53.85%（21/39），对照组中治愈0例，显效7例，总有效率为30.77%（12/39），试验组总有效率高于对照组（n=78，χ2=4.255，P=0.039），虽然试验组的显效率高于对照组，但两组之间显效率差异无明显统计学意义（χ2=1.156，P＞0.05）（见表 2）。试验组的PTA改善明显好于对照组（表3）。

表2 两组患者的疗效比较Table 2 Comparison of efficiency between experimental and control groups

表3 两组听力改善比较Table 3 Comparison of PTA gap between experimental and control groups

2.3 两组患者不同频率的疗效比较

将两组听力0.25-8 kHz分为低频（0.25，0.5 kHz）、中频（1，2kHz）、高频（4，8 kHz）三部分，结果显示试验组比对照组在低中频较高频区更能显著提高患者的听阈（见图1）（χ2=7.622，P=0.006;χ2=11.310，P=0.001;χ2=6.057，P=0.014）。

图1 两组患者不同听力频率听力改善情况Fig.1 Comparison of effective rates of two groups in different frequencies.

两组患者在低中高频的PTA改善平均值均具有明显的统计学差异(t=2.700,P=0.008;t=3.205,P=0.002;t=2.685,P=0.008)，不同频率的试验组PTA改善平均值均明显优于对照组（见图2）。

图2 两组患者不同听力频率PTA改善平均值Fig.2 Comparison of PTA gap of two groups in different frequencies.

3 讨论

突发性聋的病因及机制尚不明确，可能与耳蜗、听神经及中枢性听觉感受处理器异常相关。其主要病理改变是毛细胞的凋亡及螺旋神经元损伤，因毛细胞凋亡后不可再生，即使经过分型治疗后，仍有部分患者症状无改善。影响突聋患者预后的因素众多[11]，我们前期研究发现突聋疗效与激素敏感性差异相关[12]。突聋患者体内组蛋白去乙酰化酶2含量下降和糖皮质激素α受体表达下降，可引发突聋患者激素抵抗[13]，所以探寻新的治疗方式对难治性患者至关重要。本研究初步显示了神经节苷脂与激素的联合治疗效果更佳，也提示神经节苷脂对突发性聋的良好疗效。神经节苷脂参与调节细胞黏附、细胞的增殖与分化和信号转导等功能[14]，研究发现它对耳蜗螺旋神经节、耳蜗有良好的保护作用，在整个听觉系统中起着不可或缺的作用[15]。神经节苷脂与糖蛋白形成细胞膜微区，在维持毛细胞结构和功能的完整性中起着特殊的作用。阻断神经节苷脂代谢或神经节苷脂（GM3）合酶缺乏，都会产生独特的神经和听觉表型[16]。

本研究中出现的不良反应，均在短时间内恢复，未出现严重或长期不良反应，显示了局部给药的安全性。文献报道的神经节苷脂可能会引起的药疹、血压升高、恶心呕吐等不良反应均未在本次研究中发生，近几十年来陆续有外源性神经节苷脂相关的吉兰巴雷综合征的案例报道，但研究显示其可能与个体敏感性及创伤、手术、急性脑血管疾病或慢性周围神经疾病造成的血神经屏障受损相关[17-19]，鼓室注射神经节苷脂通过破坏的血神经屏障进入神经系统可能性更小，安全性较全身给药高，但临床上仍需要密切监测患者使用后的不良反应。全身给药常常受到血-迷路屏障的阻碍[20]，无法向内耳弥散，耳后注射局部使用激素可通过循环途径及渗透圆窗膜、卵圆窗等结构进入内耳[21]，从而发挥作用，耳后注射药物的半衰期也比全身给药的半衰期更长，能使药物更久的在耳蜗停留并发挥作用[22]。鼓室注射可使药物通过圆窗膜渗透进入耳蜗鼓阶外淋巴液中[23]，增加内外淋巴液中药物的浓度[24]，并扩散分布在内耳各处[21]，所以两个路径的联合使用可以更好地发挥药物作用，对听力改善提供更大的帮助，可能带来的不良反应少[25]。刘丹等发现不同频次耳后注射甲强龙治疗突聋疗效无明显差异[26]，所以本研究的耳后注射选择每3天一次的治疗频次，共治疗4次。

本研究入组的试验组患者中，全聋型患者纳入率（34/39）明显高于对照组（25/39），统计学上存在差异（χ2=5.656,P=0.018），估计与入组病例不足相关。尽管试验组全聋型患者比例更高，其疗效仍好于对照组。试验组与对照组都在低频听力改善最多，高频听力改善最少，与之前的研究结果相同[27]。试验组在中低频听力改善上显示了更好的疗效，可能源于内耳供血障碍部位的不同，耳蜗顶部的供血好于耳蜗底部[28]，更容易恢复供血，逆转毛细胞的损伤，联合治疗可能对于中低频相关部位血供的恢复更有效。本次研究为了减少自愈的影响及伦理因素考虑，选择了0.5-4 kHz的PTA＞60dB HL的重度及以上患者，导致了高频及低频下降型患者入组较少，以后还要扩大样本量，进一步探讨神经节苷脂联合激素对不同分型难治性突聋的疗效。近来文献报道耳蜗型偏头痛是突聋发生的一个可能因素，可能由中枢神经炎症引起，需要我们在临床中尽量加以区分和鉴别，此类患者要加用针对偏头痛的治疗[29,30]。

本研究初步证明了鼓室注射单唾液酸四己糖神经节苷脂联合耳后注射甲泼尼龙治疗重度及以上难治性突聋，具有良好的疗效及安全性，但是这一方案仍需要大样本量及多中心的临床研究进一步评估。