类风湿关节炎患者躯体功能受限风险预测模型构建

王霞，张子云，娄雪娇，张利娟，张黎，毛慧慧，闫翠萍， 张蓉，王莉，黄琼，常彩云，胡聂，杨佳明

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种以慢性、进行性、侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫性疾病，常见表现为关节晨僵、疼痛、肿胀。若病情延误或控制不佳，RA可出现明显的关节骨与软骨损伤，最终发展为关节畸形，导致患者肢体残疾和功能丧失。2006年全国残疾人抽样调查结果显示，关节病是肢体致残的主要原因之一，其中RA的致残率最高[1]。RA的高致残率严重影响患者劳动力和生活质量，并且增加了社会和家庭负担[2-3]。鉴于此，探究RA患者躯体功能受限发生的危险因素，对RA患者躯体功能受限风险进行早期筛查和干预至关重要，但目前国内尚缺乏相关研究。本研究旨在构建RA患者躯体功能受限风险预测模型并进行验证，以期尽早预测和识别RA躯体功能受限高风险患者，为个体化预测和早期干预提供参考。

1 对象与方法

1.1对象

1.1.1建模组 本研究采取便利抽样法，于2018年12月至2019年12月，抽取湖北省9所三级甲等医院，其中武汉、恩施、宜昌、荆州地区各2所，天门地区1所，对上述医院的RA住院患者进行横断面调查。调查对象纳入标准：①符合RA诊断标准[4]；②年龄≥18岁；③理解认知能力正常；④有清晰的表达能力；⑤自愿参加本研究并签署知情同意。排除标准：①有严重认知障碍、精神疾病且不能合作者；②调查期间有严重个人或家庭变故，且影响到情绪。剔除标准：剔除漏答数超过总题数10%的问卷或中途放弃填写者。样本量的计算根据变量个数估算，本研究自变量加因变量总共为29个，样本量取变量个数的15倍，考虑20%的无效样本量，计算出样本量至少为29×15/0.8=544，本研究最终有效样本量为628例。

1.1.2验证组 采取便利抽样法，选取2020年5～10月于武汉某三甲医院住院的88例RA患者作为验证组患者，纳入和排除标准同建模组患者。

1.2方法

1.2.1研究工具

1.2.1.1一般情况调查表 社会人口学资料包括患者的性别、年龄、职业、婚姻状况、文化程度、居住地、家庭经济状况、医保类型等。疾病资料包括患者的既往史、病程、晨僵时间、疼痛(采用0～10视觉模拟评分法，0分为无痛，10分为最痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛)、28个关节肿胀和压痛数量、最近一次血沉、疾病活动度(Disease Activity Score with 28-joint counts，DAS28)等。DAS28是根据患者的肿胀关节数、压痛关节数、血沉及患者对近7 d的RA病情活动情况的总体评估，采用疾病活动度计算软件计算所得。DAS28<2.6为疾病缓解，2.6≤DAS28<3.2为低疾病活动度，3.2≤DAS28≤5.1为中疾病活动度，DAS28>5.1为高疾病活动度[5]。

1.2.1.2健康评估问卷-残疾指数(Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) 由Bruce等[6]编制，被广泛用于评估RA患者功能状况。经证实该问卷信效度良好。该问卷包括20个条目，涉及穿衣、起床、吃饭、行走、个人卫生、触物、捏物、活动8个维度，采用4级计分(0～3分)，每个维度得分取其中评分最高的条目得分，最后总得分为8个维度总得分的均分。0为无功能受限，0<评分≤1为轻度功能受限，1<评分≤2为中度功能受限，2<评分≤3为重度功能受限。

1.2.1.3医院焦虑抑郁量表 该量表为14个条目的自评量表,主要用于综合医院患者焦虑抑郁的筛查。该量表由2个分量表组成，其中7个条目评定焦虑，7个条目评定抑郁。有研究证实总量表及两个分量表的信效度均良好[7]。该量表采用4级计分(0～3分),每个分量表的计分范围均为0～21分。总分越高代表焦虑、抑郁状态越严重。0～7分代表无焦虑或抑郁, 8～10分代表轻度抑郁或焦虑, 11～14分代表中度抑郁或焦虑, 15～21分代表严重抑郁或焦虑。

1.2.2资料收集方法 由各医院风湿免疫科病房经过培训的调查人员采用统一的纸质版问卷进行现场调查。调查开始前，课题负责人将各医院风湿免疫科病房护士长纳入微信群进行沟通，并将资料收集方法和注意事项编辑成文档发在群内，对有疑问者及时予以回复解答。之后，各病区护士长选择病区1～2名调查员进行培训指导其资料收集的方法。问卷统一指导语，向调查对象说明研究目的，并强调本研究的匿名性。发放和回收问卷809份，剔除有重要变量缺失(如DAS28相关指标)或缺失值比例超过10%的问卷后，最终纳入分析的有效问卷为628份，有效回收率77.63%。

1.2.3统计学方法 采用SPSS18.0软件对资料进行统计分析，计数资料采用频数和构成比描述，不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数描述，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差描述，行χ2检验、logistic回归分析；并采用R软件构建列线图模型，使用Boostrap方法对预测模型的区分度和校准度进行内部和外部验证。检验水准α=0.05。行双侧检验。缺失值的处理采用SPSS默认的处理方式，即根据分析变量删除存在缺失值的个体。

2 结果

2.1RA患者一般资料和疾病相关资料 建模组男131例，女493例，未填4例；年龄56.00(49.00，64.00)岁。未婚27例，已婚568例，离异14例，丧偶16例，未填3例。自评抗风湿治疗效果:差39例，一般340例，好184例，很好31例，未填34例。医保类型:自费39例，医保543例，公费5例，低保或精准扶贫27例，未填14例。BMI:低体质量91例，正常327例，超重143例，肥胖32例，未填35例。调查时吸烟60例，不吸烟567例，未填1例；有慢性病史227例，无362例，未填39例；晨僵时间0.5(0.5，1.0)h，其中<0.5 h 320例，0.5～1.0 h 147例，>1.0 h 135例，未填26例；有关节外受累332例，无关节外受累270例，未填26例；使用生物制剂20例，未使用549例，未填59例；使用糖皮质激素160例，未使用408例，未填60例；使用NSAIDs 101例，未使用467例，未填60例；使用缓解病情抗风湿药( DMARDs)424例，未使用144例，未填60例；合并用药0种63例，1种317例，≥2种188例，未填60例。其他资料见表1、2。

验证组：男15例，女73例；年龄18～84(52.54±13.95)岁。小学及以下文化程度37例，中学41例，大专及以上10例；未婚8例，已婚76例，丧偶4例；汉族85例，其他3例；农村46例，城镇42例；农民42例，单位员工12例，个体经营者3例，其他31例；家庭经济状况好0例，较好9例，一般32例，较差23例，很差24例；自评抗风湿治疗效果差10例，一般54例，好20例，很好3例，未填1例。医保类型：自费3例，医保81例，低保或精准扶贫4例。BMI:低体质量10例，正常51例，超重20例，肥胖3例，未填4例；吸烟2例，不吸烟86例；饮酒3例，不饮酒85例；有慢性病史29例，无59例；住院0次30例，1～4次43例，5～10次7例，>10次5例，未填3例；病程3(1，8)年，其中<1年31例，1～年26例，5～10年12例，>10年17例，未填2例；晨僵时间0.5(0.015，1)h， 其中<0.5 h 54例，0.5～1.0 h 16例，>1 h 15例，未填3例；有关节外受累74例，无关节外受累14例；未使用生物制剂88例；使用糖皮质激素22例，未使用66例；使用NSAIDs 19例，未使用69例；使用DMARDs 49例，未使用39例；合并用药0种29例，1种35例，≥2种24例；疼痛评分3(2，5)分，无疼痛11例，轻度疼痛40例，中度疼痛29例，重度疼痛8例；疾病活动度缓解12例，轻度6例，中度33例，重度33例，未填4例。

2.2RA患者躯体功能受限情况 建模组：躯体功能未受限116例(18.6%)， 受限508例[轻度受限288例(46.2%)，中度受限 141例(22.6%)，重度受限79例(12.7%)]，缺失4例。验证组：躯体功能无受限14例(15.9%)，受限74例[轻度受限38例(43.2%)，中度受限 16例(18.2%)，重度受限20例(22.7%)]。

2.3RA患者躯体功能受限的单因素分析 单因素分析结果显示，不同性别、BMI、婚姻状况、医保类型、药物治疗效果、吸烟状况、合并慢性病状况、确诊年龄、晨僵时间、关节外受累状况、药物使用状况(生物制剂、糖皮质激素、NSAIDS、DMARDS、合并用药)患者的躯体功能受限情况比较，差异无统计学意义(均P>0.05);差异有统计学意义的项目，见表1、2。

2.4RA患者躯体功能受限的多因素logistic回归分析 以是否存在躯体功能受限(0=无，1=有)为因变量，将单因素分析中有统计学意义的项目作为自变量，进行logistic回归分析，最终进入回归方程的变量有民族、饮酒状况、DAS28评分、年龄、病程、住院次数和焦虑评分，见表3。模型系数的综合检验χ2=129.710，P<0.001，表示该模型总体有意义。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P=0.943，表示该回归模型拟合较好。

2.5RA患者躯体功能受限风险预测模型的构建及验证 根据建模组躯体功能受限的危险因素构建风险预测模型，并绘制列线图模型(见图1)。参照第1行的分值标尺，每个危险因素可得出相应的分值，将所有得分相加即总分，由总分可找到相应的躯体功能受限发生概率。建模组内部验证：结果显示，构建的RA患者躯体功能受限风险预测模型ROC曲线下面积(Area Under the ROC Curve, AUC)为0.811，表明该模型区分度良好。绘制列线图模型的校准曲线，结果显示校准曲线在理想曲线附近，表明该模型预测RA患者躯体功能受限风险与实际发生风险一致性良好；Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P=0.180，提示列线图模型具有较好预测准确度。验证组外部验证：验证集ROC曲线下面积为0.862，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P=0.509，提示模型具有较好的区分度和校准度。

表1 建模组RA患者躯体功能受限的单因素分析(分类自变量)

表2 建模组RA患者躯体功能受限的单因素分析(连续性自变量) M(P25,P75)

表3 建模组RA患者躯体功能受限的多因素logistic回归分析(n=628)

图1 RA患者躯体功能受限风险预测列线图

3 讨论

3.1RA患者躯体功能受限现状 本研究结果表明，81.4% RA患者均存在不同程度的功能受限，其中轻度躯体功能受限发生率为46.2%，中度躯体功能受限发生率为22.6%，重度躯体功能受限发生率为12.7%，说明RA患者的躯体功能受限状况比较普遍，一方面可能与疾病本身的特点相关，另一方面也可能与患者的治疗状况、康复锻炼状况不理想相关。国内2009～2010年的一项全国多中心RA患者残疾及功能受限状况的调查结果表明，30%以上的RA患者存在中到重度的功能受限[8]，与本研究结果类似。但国内另一项2015年的单中心调查结果表明，仅22.4%的患者存在躯体功能障碍[9]，远低于本研究结果，分析原因可能与该研究为单中心研究、纳入的样本量少，研究对象的代表性相对较差相关。来自厄瓜多尔的一项研究表明，26.6%的RA患者伴有躯体功能障碍[10]，也远低于本研究结果，可能与该研究躯体功能受限的确定标准与本研究不同，以及文化医疗背景不同相关。

3.2RA患者躯体功能受限风险因素分析

3.2.1年龄 本研究结果表明，年龄越大，RA患者发生躯体功能受限风险越高(OR=1.481)。随着年龄的增大，机体本身的各种功能和状态呈下降趋势，如活动能力下降、肌力下降、免疫力降低，各种慢性病发生率升高等，这些因素一方面可能影响患者的治疗及康复，另一方面年龄越大的患者可能病程相对更长，患者的关节损伤可能更加严重，导致患者躯体功能受限概率更高。周云杉等[8]全国多中心调查研究及Toussirot[11]研究也得出类似的结论。

3.2.2民族 本研究结果表明，相比于汉族，少数民族患者的功能受限发生风险更高。本研究的调查对象部分来自于恩施州等少数民族相对较多地区，少数民族的文化背景、信仰、医药文化体系等与汉族存在一定的区别，其可能会对患者的疾病认知、就医行为等产生一定的影响，从而影响患者的治疗和躯体功能状况。该结果尚未在其他研究中报道过，有待于进一步研究证实。

3.2.3住院次数 本研究结果表明，住院次数是RA患者躯体功能受限的危险因素(OR=1.516)。病情稳定时，患者只需在门诊定期复查即可，而一旦病情复发或出现相关药物不良反应，一般需要行住院治疗，因此住院次数越多的患者，可能病情复发的次数相对更多，疾病的进展更快，关节的破坏更严重，因而躯体功能受限发生率越高。与Zhao等[12]对中国西南地区607例门诊RA患者的研究结果相似。

3.2.4疾病活动度 本研究结果表明，随着疾病活动度的升高，患者功能受限发生率呈进行性升高。疾病活动度指数是根据肿胀、压痛关节数及血沉结果(或C反应蛋白结果)综合计算所得，代表患者当前疾病总体的活动情况。疾病活动度越高，意味着残损关节数更多，炎性反应更重，进一步影响了患者的躯体功能。孙垚等[13]对天津某医院237例RA患者的调查研究结果也表明，疾病活动度是躯体功能的独立影响因素。这一结果提示应采取积极有效的治疗措施，尽早获得RA的达标治疗[4]。

3.2.5焦虑 本研究结果表明焦虑评分为RA患者躯体功能受限的独立危险因素(OR=2.362)。临床研究发现，焦虑患者多伴有免疫功能紊乱的现象。体外细胞培养试验中，与健康正常人比较, 广泛性焦虑障碍患者的肿瘤坏死因子 (TNF) -α和白细胞介素-17(IL-17)的水平显著升高[14]。而近年来研究发现，IL-6、TNF-α、IL-17、IL-21等诸多细胞因子在RA的发病中起重要作用[15]。由此推测，焦虑与RA可能存在共病的机制。另有研究表明，6个月时有基线焦虑的患者疾病活动度仍明显高于基线无焦虑的患者[16]，表明焦虑可能会对RA的疾病活动度造成影响，从而影响患者躯体功能。提示临床医护人员需关注情绪对RA患者躯体功能的影响，及早识别情绪障碍患者并进行干预。

3.2.6饮酒 本研究结果表明，饮酒是RA患者躯体功能受限的保护因素。研究表明，乙醇能抑制人体免疫系统活动，导致人体产生更低的炎症因子水平，进而影响RA发病“途径”[17]。英国一项针对873例3年及以上病程RA患者的横断面研究结果表明，饮酒频率增加(每月数天)与CRP、DAS28-CRP(即依据CRP计算得出的DAS28)、疼痛评分、躯体功能受限评分和改良Larsen评分(对RA手和脚关节骨和软骨损伤的综合测量)呈负相关[18]。美国一项针对615例患者的前瞻性调查结果表明，适度饮酒与较好的RA功能状态相关，每天饮酒5.1～10 g与健康评估问卷评分显著下降相关[19]。 然而瑞典的一项研究认为，饮酒与患者总体健康状况和健康评估问卷(HAQ)得分之间的负相关关系无统计学意义[20]。鉴于甲氨蝶呤、来氟米特等RA患者常用药物与乙醇共同作用可能产生的不良反应，建议RA患者只摄入少量乙醇(每周少于2～3杯)或不饮酒[21]。RA患者适量饮酒的益处和安全性需要进一步研究证实。

3.3RA患者躯体功能受限风险预测模型的预测价值 本研究构建的RA患者躯体功能受限风险预测列线图模型，内部验证结果显示，该模型ROC曲线下面积为0.811，表明区分度良好。拟合优度检验P>0.05，提示构建的RA躯体功能受限风险预测模型具有较好的预测准确度。外部验证结果同样提示，该模型具有较好的区分度和校准度(AUC=0.862，拟合优度检验P=0.509)。列线图模型可将logistic回归结果量化、图形化和可视化，实现对不良临床事件发生风险的个体化预测。临床医护人员可对所有入院的RA患者特别是初诊患者进行功能受限的风险评估，对不同风险患者进行分层管理，对高风险患者需进行积极的医疗干预和护理干预，从而降低患者未来功能受限的发生率，提高其生活质量。考虑到该模型的预测效果可能与实际仍存在一定的偏差，实际在应用该模型时，可结合患者的关节超声、影像学检查结果共同对其躯体功能受限发生风险进行预测，从而实现预测效果的最大化。

4 小结

本研究构建了RA患者躯体功能受限风险预测列线图模型，其具有良好的区分度与校准度。RA患者的年龄、民族、住院次数、疾病活动度、情绪状况和饮酒状况是其功能受限的风险因素，临床上需对以上因素进行综合评估，了解患者躯体功能受限发生风险，进一步采取针对性和个性化措施进行及早干预，从而降低患者躯体功能受限发生率。本研究的局限性在于作为一项横断面调查，结果可能受到患者发病初期不同状态的影响，同时各种因素对RA患者躯体功能的影响随时间的变化情况尚不得而知，需进一步进行随访研究。