影响2型糖尿病利拉鲁肽疗效的代谢因素分析

孙中帅，王瑞风，刘 隽，叶小珍，杜 宏

0 引 言

糖尿病是一种慢性进行性的代谢性疾病，如长期不治疗，将导致患者全身各器官的损害，尤其是心脑血管、视网膜、肾、神经系统、糖尿病足等病变。有研究发现，小肠和结肠黏膜的L细胞可分泌一种激素，随后将其命名为胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)[1]。机体摄入膳食可刺激GLP-1分泌，该物质通过与GLP-1R结合发挥作用[2]。GLP-1R在多种组织中均有表达，包括胰腺、肺、心脏、肾、胃、肠、垂体、迷走神经和中枢神经系统[3]。利拉鲁肽作为GLP-1R激动剂，与内源性GLP-1有97%的同源性[4]。目前，利拉鲁肽被批准用于2型糖尿病患者的治疗；但在临床实践中，不同的患者使用利拉鲁肽的治疗效果具有明显差异。本研究旨在探讨2型糖尿病患者使用利拉鲁肽治疗后的疗效及疗效的影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2019年4月-2020年9月于我科首次使用利拉鲁肽治疗的57例2型糖尿病患者临床资料。本组患者中，男36 例、女21例，年龄26～72 岁，平均病程(9.5±7.3)年。本研究方案经我院伦理委员会批准(2020NZKY-018-02)，所有研究对象均知情同意。

1.2纳入及排除标准纳入标准：①患者病情符合WHO Expert Committee on Diabetes于1999年制定的2型糖尿病诊断标准；②年龄介于18岁～75岁，BMI≥24 kg/m2；③经过饮食运动控制，空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白≥7.0%者；④单独使用利拉鲁肽治疗或与其他降糖药配伍用药治疗；⑤其余降糖药使用方法维持不变2周后，使用利拉鲁肽治疗；⑥使用利拉鲁肽治疗期间，其他联合用药使用方法维持不变；⑦使用利拉鲁肽治疗期间，饮食营养组成基本维持不变。

排除标准：①既往使用过利拉鲁肽治疗者；②利拉鲁肽药物使用持续时间不足8周；③备孕期女性患者，妊娠期女性患者以及哺乳期女性患者；④患者有恶性肿瘤既往史和家族遗传史；⑤入组前2月内有抗生素或质子泵抑制剂使用史者；⑥既往有肠道病史者，如肠易激综合征、炎症性肠病等；⑦有严重的肝功能不全病史者(谷丙转氨酶、谷草转氨酶大于上限值3倍以及胆红素大于上限值2倍)；⑧有肾功能不全病史者(肾小球滤过率≤60 mL/min)。

1.3研究方法研究对象均以利拉鲁肽(3 mL/18 mg)治疗。具体方法为：起始剂量为0.6 mg/d ，皮下注射；用药1周后，受试者耐受良好并且血糖控制未达标时可选择将剂量调整至1.2 mg/d；出院后根据患者的实际情况合理加减药物剂量，但每天剂量须<1.8 mg，维持治疗8周。

1.4观察指标8周内收集研究对象基线及用药后空腹血糖、体重，同时记录受试者基线临床资料(白细胞分类、C反应蛋白、电解质离子、肝功能指标、肾功能指标、胰岛素以及C肽指标，同时包括既往高血压、吸烟史、饮酒史等)。分析患者治疗后疗效及其影响因素。

2 结 果

2.1 治疗前后临床疗效各指标比较57例研究对象的平均基线空腹血糖(8.0±2.4)mmol/L，平均基线体重(80.4±11.6)kg；试验观察8周期间 ，研究对象的空腹血糖及体重在使用利拉鲁肽注射液后下降明显，分别为(6.9±1.8)mmol/L、(76.5±11.4)kg，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

2.2降糖效果与各代谢指标的相关分析胰岛β细胞功能指数、单核细胞计数和钠离子浓度与血糖下降百分比呈正相关(P<0.05)；而C反应蛋白、三酰甘油、丙氨酸氨基转移酶呈负相关(P<0.05)。见表1。

表 1 血糖下降百分比与各代谢指标的相关分析

2.3体重减轻与各代谢指标的相关分析性别、饮酒史、钠离子浓度、淀粉酶与体重下降百分比呈正相关(P<0.05)，见表2。男性以及有饮酒史患者体重下降程度更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

表 2 体重下降百分比与各代谢指标的相关分析

3 讨 论

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1类似物，常作为降糖药物用于2型糖尿病患者，其作用机制可能包括调节血糖，减轻体重，抑制合成脂质代谢产物[5-6]。Zander等[7]研究发现，利用输液泵进行连续皮下注射GLP-1，10位2型糖尿病受试者表现出游离脂肪酸水平降低，空腹血糖及餐后血糖显著降低，同时胃排空被抑制，试验持续共计6周，受试者人均减重1.9kg。本研究通过8周的用药观察，利拉鲁肽使2型糖尿病受试者空腹血糖明显降低，同时减重效果同样明显。

目前，关于影响GLP-1RA降糖疗效的因素的研究尚有不足。韩国首尔一项回顾性研究发现，受试者使用度拉糖肽6个月后，年龄、T2DM病程、基线HbA1c和FPG水平与HbA1c水平下降程度相关，其中较高的基线HbA1c水平可显著且独立的影响HbA1c水平下降程度[8]。一项前瞻性、非随机、介入性研究发现，受试者使用艾塞那肽12周后，基线HbA1c水平可作为影响HbA1c水平下降程度的独立因素[9]。通过对受试者临床指标与利拉鲁肽的降糖机制进行相关分析，与受试者血糖下降表现为正相关的临床指标是胰岛β细胞功能指数。根据众多动物实验和人体试验得出的结果，提示GLP-1通过促使胰岛β细胞分泌胰岛素从而发挥降糖作用；并且该机制受血糖浓度影响，高血糖可引起更强的胰岛素促分泌作用[10]。另一组实验结果发现，GLP-1可以增加胰岛β细胞的数量，并且提高胰岛β细胞的质量[11]。其原理为GLP-1可促进胰岛β细胞增值、分化，抑制其凋亡。因此，利拉鲁肽产生降糖效果的主要机制是GLP-1介导的胰岛素分泌，影响其降糖效果的物质基础是胰岛β细胞功能储备。本研究还观察到钠离子浓度和利拉鲁肽的降糖效果呈正相关。Burcelin等[12]发现在生理条件下，GLP-1会在葡萄糖的刺激下通过肠道内L细胞增加其分泌。其原理为钠-葡萄糖共转运蛋白1在钠离子影响下向L细胞内转运葡萄糖，通过一系列生化反应合成GLP-1。随后，在钠-葡萄糖共转运蛋白1与转运蛋白相关的转运过程中，细胞膜被产生的局部电流去极化，激活通过电压门控的细胞膜，细胞膜Ca2 +通道打开，Ca2 +离子随通道进入细胞，细胞内Ca2 +浓度增加，细胞会因为细胞内Ca2 +浓度增加，开始进行胞吐，生成分泌小泡，并将GLP-1包裹，细胞内GLP-1由此进入血液进而发挥作用。所以GLP-1与葡萄糖的协同作用可能通过钠离子浓度进行调节，降糖效果可能也会随着钠离子浓度的升高而增强。

本研究观察到丙氨酸氨基转移酶、C反应蛋白、三酰甘油与利拉鲁肽的降糖作用机制呈负相关。丙氨酸氨基转移酶是一组细胞内功能酶，主要作用是催化细胞中氨基转移反应，其在人体各种组织、器官、肌肉、骨骼中广泛存在，因为在肝细胞中含量最高，所以作为最为敏感的指标之一，用于反映肝脏受损程度，同时可以衡量肝功能[13]。刘安楠等[14]研究发现，丙氨酸氨基转移酶可以影响血糖，目前将丙氨酸氨基转移酶被视作一项独立影响因素，与糖尿病的患病概率和糖尿病发展情况直接相关。Vozarova等[15]研究观察到，丙氨酸氨基转移酶是一种葡萄糖异生酶，在基因编码过程中可以受到胰岛素影响，抑制其合成，可能作为胰岛素信号传递障碍的一个指标。丙氨酸氨基转移酶水平的升高常反映出患者糖耐量开始受损，此时常发生在糖尿病早期。患者糖代谢异常加重时常表现为丙氨酸氨基转移酶水平不断上升，糖耐量异常、2型糖尿病以及新增糖尿病患病风险都与丙氨酸氨基转移酶的升高密切相关。当机体处于高血糖波动状态时，可以诱发机体产生炎症反应，同时这种炎症反应引发的肝损害会导致或加重糖尿病，胰岛β细胞功能也会受到肝损害的影响，直接损伤胰岛β细胞功能；而GLP-1会作用于胰岛β细胞，促使其增加胰岛素分泌，在血糖调节过程中发挥作用，所以丙氨酸氨基转移酶的升高可能会直接影响利拉鲁肽的降糖效果[16-18]。在胰岛素抵抗、心血管疾病、肥胖症、机体炎症等病理状态的患者体内中存在一种非糖基化的聚合蛋白-C反应蛋白，同时作为标志物在机体非特异性炎症反应中表现十分敏感，也可以作为预测因子在2型糖尿病发病中起到重要作用[19]。Xu等[20]研究发现，即使是C反应蛋白水平的轻微升高，也会与糖尿病相关。研究发现，C反应蛋白与胰岛素分泌情况呈负相关，而介导胰岛素的分泌是GLP-1发挥降糖作用的重要机制[21]。因此，当C反应蛋白水平发生改变时，利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂的降糖作用可能因此受到影响。目前已有研究发现，高三酰甘油患者可能因为脂毒性作用，从而造成胰岛功能受损；同时发现三酰甘油与胰岛β细胞功能负相关[22]。Shimano等[23]研究证实，在生理条件下，游离脂肪酸被用于细胞氧化供能，游离脂肪酸是三酰甘油的主要代谢产物，代谢出的多余游离脂肪酸将会被储存在机体的脂肪组织中。而当游离脂肪酸超过机体氧化供能极限后，水解三酰甘油的代谢反应将会终止，肝、胰腺、肠道、肌肉等外周组织细胞会因长期三酰甘油沉积受到损伤，器官功能因此会受到影响。另有研究表明，2型糖尿病的发病机制与三酰甘油的长期沉积有重要关联，血清游离脂肪酸以及甘油三酯在2型糖尿病患者体内的含量对其病情的发生发展有重要意义[24]。同时Unger等[25]研究发现，三酰甘油沉积会使胰岛分泌细胞的功能会受到直接影响，并严重抑制胰岛β细胞功能。GLP-1分泌细胞也会因此被刺激，加快其自身的凋亡，最终导致GLP-1的分泌严重降低，因此，三酰甘油的沉积将导致内源性与外源性GLP-1难以发挥作用。本研究发现血清淀粉酶、性别、饮酒史均可影响利拉鲁肽的减重疗效，不过其中机制还需要更多研究论证。

综上所述，在2型糖尿病的临床治疗中使用利拉鲁肽注射液可以达到明显的降低血糖、减轻体重的效果；同时胰岛β细胞功能指数、钠离子浓度、C反应蛋白、丙氨酸氨基转移酶、三酰甘油与其降糖疗效密切相关。因此，在糖尿病、肥胖症及其相关并发症治疗中，利拉鲁肽机制性研究具备十分重要的现实意义，可在临床工作和医疗实践中对患者治疗方案的制定、患者治疗效果的评价有更直接的指导意义。