精准治疗理念下乳腺癌患者腋窝淋巴结的评估与处理

王宇，康骅

0 引言

最新发布的2020年全球癌症数据报告显示，乳腺癌新增发病人数已超肺癌达到首位[1]。据统计，我国女性乳腺癌的发病率趋势与全球一致，且疾病负担日益增加[2-3]。腋窝淋巴结（axillary lymph node,ALN）是乳腺癌发生局部转移最常见的部位，准确评估ALN状态是乳腺癌分期、治疗以及预后判断的重要依据。ALN状态是影响乳腺癌患者总生存率（overall survival,OS）的重要预后因素[4]。随着精准医学理念不断推广，准确进行腋窝淋巴结的评估与处理，从而改善患者预后和生活质量已成为乳腺癌领域的研究热点。目前，有关ALN的评估和处理方法仍有争议，本文将针对这个焦点问题进行梳理和总结。

1 腋窝淋巴结的评估方法

临床ALN分期主要依靠临床查体和术前影像学评估。其中临床查体的准确性较低，而腋窝影像学检查是临床ALN评估的重要方法。

1.1 影像学评估

1.1.1 超声 乳腺超声检查是评价ALN状态最常用的方法，操作简便、经济、并且检测范围广。Gipponi等通过ALN的形态学改变评估转移，发现其敏感度、特异性和准确性分别为54.3%、100%和85.5%[5]。超声是一种“操作依赖性”成像技术，低敏感度与仪器和操作者技术相关。对于超声发现的可疑ALN，可进一步行超声引导下穿刺活检，联合穿刺病理结果可准确诊断ALN转移[5]。超声结合穿刺病理学结果能够准确地诊断ALN转移，指导手术方案，但穿刺病理不能降低超声的假阴性率，超声评估为阴性者仍需要前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy,SLNΒ）进行腋窝分期。为提高诊断能力，医学超声领域进行了许多探索。其中超声造影（contrastenhanced ultrasound,CEUS）就是代表之一，该技术利用直径仅为1～4 μm的微泡造影剂使血管显影的原理，追踪淋巴管引流和前哨淋巴结（sentinel lymph node,SLN）。在一项多中心试验结果表明CEUS的SLN检出率为90.2%，活检成功率为80%[6]。CEUS引导下SLN穿刺活检技术，操作简单，损伤小，但尚无统一的良恶性结节判定标准，仍需进一步研究验证。

1.1.2 乳腺X线摄影 乳腺X线摄影又名“钼靶”（mammography,MG），是检查乳腺疾病的常规方法，但不常用于检测ALN。钼靶上转移性淋巴结常表现为皮质增厚、边缘模糊或毛刺的致密影，内部可含沙砾样的微钙化灶。但由于钼靶的成像范围有限，不能完整显示ALN状态，漏诊率较高，因此，通过钼靶评估ALN的方法并不十分可靠。

1.1.3 核磁共振 乳腺核磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）是术前评估肿瘤范围和新辅助化疗效果的重要手段，同时可以全面地观察双侧腋窝。Murray等研究发现动态增强MRI可用于检测ALN转移，其敏感度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为100%、56%、38%、100%[7]。该方法具有很高的敏感度，有助于排除转移，但手术决策时不应忽视其较低的阳性预测值，会增加受检查者的心理负担，应避免过度干预。MRI图像上淋巴结形态学特征的特异性较差，易受血管等伪影干扰而导致误诊。有报道超顺磁性氧化铁（superparamagnetic iron oxide,SPIO）作为MRI造影剂，用于增强MRI，可以准确识别多种肿瘤的转移性淋巴结，但因其空间分辨率有限，不足以替代SLNΒ，临床价值有限。近年来SPIO被用作示踪剂应用于SLN显影。Douek等开发了SentiMAG磁定位技术来识别SLN，术前将SPIO注射到乳房皮下组织，术中使用手持磁力计识别SLN[8]，但该技术的注射剂量、时机和部位尚不统一，皮肤着色时间长，且操作较复杂、费用昂贵，仍需进一步研究。

1.1.4 其他影像学方法 计算机断层扫描（computerized tomography,CT）不是乳腺癌的常规影像学检查，通常也不用于评估乳腺癌患者的ALN状态，但CT有助于评估晚期乳腺癌患者的病变程度和远处转移。正电子发射计算机断层摄影术（positron emission tomography/computerized tomography,PET/CT）可通过癌细胞糖酵解率高的特点评估转移，常用于识别晚期患者的ALN和腋窝外转移性淋巴结扩散，特别是内乳淋巴结。Koolen等发现在拟行术前化疗的乳腺癌患者中，PET/CT结果提示ALN氟代脱氧葡萄糖摄取增高可预测ALN转移，可为患者免除化疗前SLNΒ提供依据[9]。由于空间分辨率低并且缺乏形态学细节，PET/CT不宜常规用于检测ALN转移。PET/MRI结合了PET的高特异度和MRI的高敏感度以获得更高的诊断准确性。研究发现PET/MRI对原发肿瘤的敏感度低于MRI（77%vs.100%），特异性更高（100%vs.67%），但在评估腋窝淋巴结分期方面差异无统计学意义[10]。各影像学检查的比较，见表1。

1.2 前哨淋巴结活检

乳腺癌的腋窝处理是手术的重要组成部分，传统的腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection,ALND）切除范围大，给患者带来严重的创伤和多种手术并发症，如上肢淋巴水肿、肩臂活动受限和神经性痛等[4]。SLNΒ通过对肿瘤细胞最早侵及的第一站淋巴结进行活检，能够安全准确地评估全部ALN状态[11]，同时也是腋窝淋巴结处理的方法。目前SLNΒ已取代ALND，成为临床评估ALN阴性乳腺癌的标准处理方法，并被国内外指南所推荐。

1.2.1 前哨淋巴结活检的标准方法 Krag等于1993年首次通过放射性核素将SLNΒ应用到乳腺癌患者，证明了SLN的选择性切除是可行的，并且可以正确地预测剩余腋窝的状态[12]。Albertini等将蓝色染料与放射性示踪剂相结合，使SLNΒ的检出率提高到90%以上，而假阴性率不到5%[13]。该方法既可在术前通过核素明确SLN的准确位置，设计精确的手术切口，又可在术中通过染料显像淋巴结和淋巴管，方便定位和操作。活性染料法联合放射性核素已成为目前临床上进行SLNΒ的金标准。但核素具有放射性，有严格的时间要求，患者暴露于辐射中，需依赖特定的设备及技术人员，实施困难，在我国未能广泛开展。

1.2.2 染料法 染料法通过着色淋巴结或者即将流向淋巴结的淋巴管以示踪SLN。常用的染料有1%亚甲蓝、1%异硫蓝、0.25%专利蓝和纳米炭。异硫蓝和专利蓝的分子量较大，除能快速进入淋巴管外，较少扩散至周围组织。亚甲蓝的检出率与前者相似，且价格低，容易获取，但分子量较小，很快扩散至周围组织。纳米炭具有淋巴系统趋向性，被巨噬细胞吞噬后，迅速进入淋巴管并滞留于淋巴结。示踪用米托蒽醌是国内研发的一种新型示踪剂，具有良好的靶向性和可视性，准确性和安全性已获得Ⅲ期临床试验证实[14]。目前各种常用染料的优缺点，见表2。

表2 乳腺癌前哨淋巴结活检各种染料的优点和缺点Table 2 Advantages and disadvantages of various dyes for sentinel lymph node biopsy in breast cancer

1.2.3 近红外荧光法 近红外荧光法可以实时动态地显影淋巴管和淋巴结，精准定位SLN，减少组织损伤，提高检出率。这项技术常用吲哚菁绿（indocyanine green,ICG）进行示踪，它具有小分子较强的组织穿透性，又能在组织中与白蛋白结合形成大分子而流入淋巴管，可通过荧光导航观察皮下淋巴引流情况。ICG早期应用于SLNΒ时，由于肉眼无法识别结节内的少量染料，SLN检出率仅为73.8%[15]；Kitai等发现荧光成像技术可使SLN检出率达到94%[16]。一项系统评价研究发现ICG在改善识别SLN方面明显优于蓝染法，且ICG和放射性胶体在识别SLN方面差异无统计学意义[17]。ICG较传统蓝染料更安全，未见过敏反应和不良事件，但是肥胖可能导致淋巴管狭窄，分子量775的ICG流动更慢，难以识别，因而在肥胖患者中联合染料能提高SLN检出率[18-19]。ICG的最佳注射浓度和注射深度尚无统一标准，仍需大样本临床数据支持。目前近红外荧光法在乳腺癌SLNΒ中的应用效果令人满意，有进一步推广的价值。

1.2.4 新型示踪方法 理想的示踪剂需同时满足靶向性、可视性、操作简便、经济，以及充分的循证医学证据，目前应用的示踪剂均有一定的局限性，乳腺癌新型示踪剂正被持续地开发与改进。除近红外荧光法、CEUS、SPIO和示踪用米托蒽醌外，新型成像技术，光声成像（photoacoustic imaging,PAI）兼有光学成像的高对比度和超声成像的高穿透力而成研究热点[20]。光声成像的造影剂分为无机纳米材料和有机纳米材料两大类，前者包括金属纳米材料和碳纳米材料，后者则有半导体纳米材料和小分子有机物，如ICG和亚甲蓝[21]。当造影剂波长处于近红外荧光区域时，既可以通过PAI完成组织结构和功能成像，又能在近红外荧光导航下示踪指导手术。近有学者偶联ICG和利妥昔单抗研制成新型光声造影剂，利用荧光和靶向定位的特性，特异性定位SLN[22]。此方法为乳腺癌示踪SLN提供了新视野，造影剂的稳定性、安全性和清除率等仍需要进一步验证。

尽管SLNΒ已成为早期乳腺癌的标准手术方式，但在实施中仍有一些环节值得重视，如染料的选择、注射部位、注射量、时间、病理评估方法等[23]。研究发现切除1、2、3、4枚及以上SLN准确率分别为91.3%、97.6%、96.5%、100%[24]，另一项研究也表明超过99%的阳性SLN会在前5枚淋巴结中被发现[25]。因此需要关注术中切除SLN的数量。

2 腋窝淋巴结处理的争议

影像筛查技术和病理学评估的进步，帮助早期发现和干预癌症，降低了ALN转移的发生率，也减少了肿瘤累及淋巴结的数量。SLNΒ已成为临床评估ALN阴性患者的标准方法。NSAΒP Β-32随机试验已证明，ALND组和SLNΒ组患者的10年OS与无病生存期（disease free survival,DFS）比较差异有统计学意义，SLN阴性的患者可以免除ALND，提高患者生活质量[26]。完整的ALND仅用于SLN阳性患者，如何处理SLN阳性患者成为研究的热点。

2.1 前哨淋巴结微转移的处理

自从引入SLNΒ技术，乳腺癌SLN微转移的腋窝处理与预后的相关性一直备受瞩目。淋巴结的转移是逐步进展的，如果淋巴结内的肿瘤病灶最大径在0.2～2.0 mm，称为前哨淋巴结微转移。欧洲的IΒCSG 23-01试验，纳入了934例伴有SLN微转移的早期乳腺癌患者，将其分成ALND和SLNΒ两组，5年和10年随访结果都表明两组患者的DFS无明显差异[27-28]。因此，SLN微转移的患者可以免除ALND。该试验中91%的患者接受了保乳手术加全乳放疗的治疗方式，而我国保乳手术率不高，临床应用时需加以关注。

2.2 前哨淋巴结宏转移的处理

乳腺癌SLN阳性患者腋窝治疗的标准方式是ALND，但在SLN阳性患者中，仅有一半的患者在ALND后发现有额外的淋巴结转移[29]。美国ACOSOG Z0011试验针对SLN阳性患者是否接受了过度治疗展开了研究[30]，该试验纳入856例接受保乳手术、SLNΒ和全乳放疗的T1-2N0期乳腺癌患者。所有患者临床ALN均为阴性，并在SLNΒ时发现1或2枚SLN阳性。结果表明ALND和SLNΒ两组患者的5年OS和DFS均无差别。虽然免除了ALND，但绝大部分患者接受了术后全身辅助治疗，这可能导致两组生存预后无差别。2017年公布了10年随访结果，SLNΒ组的总生存率仍不劣于ALND组，该试验不支持ALND常规应用于低腋窝转移风险且符合保乳手术的早期乳腺癌患者[31]。这一研究无疑是低腋窝转移风险的早期乳腺癌患者腋窝精准治疗的里程碑。

2.3 新辅助治疗后的腋窝淋巴结处理

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NAC）是Ⅱ、Ⅲ期、HER2过表达型或三阴性乳腺癌患者的首选方法。临床ALN阴性患者NAC后以SLNΒ取代ALND进行腋窝分期已成共识，但阳性患者行SLNΒ的可行性和时机仍存在争议。SENTINA是一项前瞻性、多中心队列研究，结果表明NAC前行SLNΒ是可靠的，而NAC后行SLNΒ假阴性率较高，可能和化疗导致淋巴引流途径改变有关[32]。组内分析时发现检出SLN≥3枚以及双示踪法均会使假阴性率降至10%以下（24.3%vs.4.9%、16.0%vs.8.6%）。ACOSOG Z1071试验发现cN1-2的患者NAC后行SLNΒ的检出率和假阴性率分别为92.7%和12.6%[33]。但如采用双重示踪法、检出≥3枚SLN以及放置标记夹标记并靶向切除阳性淋巴结可使假阴性率显著下降，分别为20.3%vs.10.8%、21.1%vs.9.1%和19%vs.6.8%[33-34]。SN FNAC试验的设计与Z1071试验相似，结果一致[35]。SN FNAC试验将SLN微转移认定为阳性，得到了更低的假阴性率，并强调应在SLNΒ中使用免疫组织化学进行分析。SENTINA、ACOSOG Z1071和SN FNAC试验探索了NAC患者行SLNΒ的可行性，目前证据表明使用双示踪法、检出淋巴结≥3枚并且放置了标记夹，NAC后行SLNΒ，如SLN阴性者可以避免ALND。

2.4 腋窝淋巴结的放疗

目前不少研究对比了放疗和ALND在腋窝管理方面的效果，探索放疗是否可以代替ALND。AMAROS试验是一项非劣性研究，对比了SLN阳性的早期乳腺癌患者中腋窝区域淋巴结放疗（regional nodal irradiation,RNI）与ALND的疗效[36]。该试验将符合标准的1425例SLN阳性的患者随机分为RNI组和ALND组，在ALND组中仅超过4枚SLN阳性的患者被允许接受腋窝RNI。10年随访数据显示，试验的主要终点累积腋窝复发率RNI组为1.82%，ALND组为0.93%。由于该试验的累积腋窝复发率很低，并且是非劣性设计，导致结果存有争议。但RNI组上肢淋巴水肿发生率显著低于ALND组，并且两组的OS和DFS差异无统计学意义。结果提示手术并不是淋巴结阳性患者的唯一选择，RNI也是ALND的一种可行的替代方案。

3 腋窝淋巴结评估和处理的展望

随着乳腺癌个体化治疗的进步与患者生活质量需求的提高，腋窝淋巴结处理的核心价值更倾向于肿瘤分期和预后评估。特别是Z0011的试验结果给乳腺专业的学者增强了信心，准确评估ALN转移风险，可以进一步降低腋窝创伤，减少手术并发症，提高生活质量。

3.1 非前哨淋巴结转移的预测

由于超过半数的SLN阳性患者未从ALND中获益，并且多数患者需要接受全身治疗，即使残存转移也可能被全身治疗控制。因此，一些学者尝试开发预测模型以评估SLN阳性时非前哨淋巴结（non-SLN）的转移风险，如纪念Sloan-Kattering癌症中心（MSKCC）的列线图模型[37]。MSKCC模型的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.76，国内外多个诊疗中心对此进行了验证，AUC值从0.695到0.786不等[38-42]。虽然证明了模型的通用性，但是纳入的脉管癌栓等术后指标限制了其术中价值。研究发现外周血中的指标可以反映肿瘤细胞的炎性反应状况[43]。Yang等也发现高水平的血小板与淋巴细胞比值（PLR）是SLN转移的危险因素[44]。比值一定程度上放大了炎性反应的影响，可能比单个指标更为敏感，可尝试用于术中预测模型中。虽然仅依靠预测模型就能免除低风险患者的ALND存在风险，但我们能通过模型更好地判断哪些患者不应该免除ALND。

3.2 腋窝淋巴结与内乳淋巴结

内乳淋巴结，即胸骨旁淋巴结，与ALN同为乳腺癌淋巴转移的第一站，是决定乳腺癌分期和辅助治疗的重要组成部分。内乳淋巴结体积小、数目少、位置特殊，影像学检查的敏感度和特异性较低，通过术前穿刺进行临床评估的技术难度较大。多项研究表明内乳淋巴结转移与ALN转移之间关系紧密。Huang等研究发现内乳淋巴结转移的独立危险因素包括ALN阳性、肿瘤位置和年龄[45]。Qi等则发现ALN受累患者内乳淋巴结转移风险显著高于ALN未受累者[46]。这也再次突显了准确评估ALN状态的重要性。

3.3 免除腋窝手术的探索

从ALND到SLNΒ，腋窝手术一直被用来降低腋窝复发风险，但并不清楚其能否直接降低死亡率。已有报道临床ALN阴性的老年患者可以免除所有形式的腋窝手术，仅内分泌治疗便可获得良好预后[47]。即使仅接受SLNΒ，术后早期的肢体致残率也明显高于免除腋窝分期组[48]。目前许多临床试验正在评估是否可以进一步免除SLNΒ。SOUND试验（NCT02167490）计划纳入1560例cT1N0期保乳患者，分为SLNΒ±ALND组和免除腋窝分期组，以两组患者的远期DFS为主要终点[49]。INSEMA试验（NCT02466737）和ΒOOG 2013-08试验（NCT02271828）将接受保乳治疗的cT1-2N0的患者随机分成SLNΒ组和免除SLNΒ组，分别以无浸润癌生存期和5年后的局部复发率为主要终点[50-51]。其中ΒOOG 2013-08试验包括了接受NAC的患者，我们期待试验结果。

4 总结

在过去的十年里，乳腺癌患者腋窝淋巴结处理的总体趋势是腋窝手术的降级。精准评估和处理ALN对于乳腺癌分期、治疗决策以及预后判断至关重要。SLN阴性患者的腋窝处理方式已被公众认可，而Z0011试验结果让SLN阳性患者的处理充满挑战和希望。国内外的指南中，SLNΒ的适应证越来越广，腋窝并发症的发生率明显降低。腋窝管理已从ALND降级到SLNΒ，但是SLNΒ评估ALN转移的地位仍无法动摇。随着SLNΒ新技术和临床试验证据的涌现，我们在SLN阳性患者的腋窝管理中的争议将会越来越小。未来，我们的研究方向可能并不是“在哪些SLN受累的患者中可以免除不必要的ALND”，而是“在哪些SLN受累的患者中还需要进行ALND”。