关于我国血友病诊疗的几点思考

杨仁池（Yang Ren-chi）

［中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），天津 300020

近年来，随着我国医保政策明显改善，凝血因子类药物可及性明显提高，我国血友病防治整体水平也有了较大提升［1］。虽然非因子类产品已经在我国上市，国内外血友病基因治疗的尝试也取得了很好的结果［2-4］，但是，迄今为止，规律性凝血因子替代治疗仍然是我国血友病治疗最切实可行的选择。本文将结合国内外的有关研究和我国的实际情况，提出关于我国血友病诊疗的几点建议，供国内同道参考。

1 女性血友病的定义与分型

国际上关于血友病的定义和分型已有共识［5-6］。由于血友病是一种X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，在同一个家庭中，和男性血友病患者相比，女性患者出血表型通常较轻以至于被患者本人忽略。因此，国内外学者一直将大多数女性血友病称为“携带者”，只有极少数符合重型血友病分型标准的女性才被诊断为血友病［7-8］。为了引起大家对于这些“携带者”出血表型的关注，国际血栓止血学会科学与标准化委员会在2021年专门针对这类人群进行了定义，将FⅧ／Ⅸ＜0.40 IU／mL 的携带者定义为女性血友病，分型也和男性血友病患者采用同样的标准；将FⅧ／Ⅸ≥0.40 IU／mL 的女性根据临床上有无出血再细分为有症状的携带者和无症状的携带者［9］。这个定义和分型对于我国女性血友病患者具有现实意义。因为如果仅仅诊断为携带者，其出血后使用凝血因子类产品只能自费（现有医保政策并不覆盖携带者），而明确诊断为血友病则可以享受当地的医保报销政策。因此，我们必须改变过去的观念。

2 如何进行规律性替代治疗

国内外临床实践已经证明定期给予规律性凝血因子替代治疗（即预防治疗）可以防止血友病患者因为反复发生关节出血而导致关节残疾或者发生致命性出血，这一策略已经成为血友病防治领域的共识［10］。但是，关于何时开始预防治疗以及如何选择预防治疗方案则必须考虑各国的实际情况，并无国际公认的“标准方案”。

在进入个体化预防治疗时代和长效凝血因子产品问世前，国际上比较常用的预防治疗方案有两种：固定剂量／频次的方案和升阶梯方案（见表1）［10-11］。最低剂量为英国学者1976年报道的在血友病A 中使用12 IU／kg，每周1 次［12］。国内外学者已经证明和按需治疗相比，即使是小剂量预防治疗方案（次级预防或者三级预防）也可以明显减少血友病患者（无论是成人还是儿童）的出血频次和关节残疾的发生［13-15］。尽管如此，更大剂量或更高频次的规律性替代治疗肯定要优于小剂量方案。

表1 基于治疗强度的标准半衰期制剂预防治疗的方案

要评价中剂量方案和大剂量方案的优劣，最客观的证据当然应该是前瞻性多中心随机对照研究和长期随访，但是这种研究在现实中并无可能。为了弥补这种研究数据缺失的遗憾，Fischer 等［16］比较了1970年1月至1994年1月期间荷兰和瑞典两国接受预防治疗的重型血友病患者的有关数据，其结果对于我们进行临床决策时具有非常现实的指导意义。

瑞典重型血友病患者开始预防治疗时中位年龄为1.5 岁（范围1.1～2.5 岁），均采用大剂量方案：25～40 IU／kg，血友病A 患者每周给药3 次，血友病B每周2 次；42%（19／45）的患者在首次关节出血前即开始预防治疗［16］。荷兰重型血友病患者开始预防治疗时中位年龄为4.5 岁（范围3.2 ～6.0 岁），均采用中剂量方案：15～30 IU／kg，血友病A 患者每周给药3 次，血友病B 每周2 次；仅9%（6／69）的患者在首次关节出血前开始预防治疗［16］。结果显示：中剂量预防治疗组每年消耗的凝血因子产品更少（2 100 IU／kg／y ∶4 000 IU／kg／y，P＜0.01）；临床结局方面，中剂量组稍差于大剂量组，包括5年出血次数和关节评分；社会参与度和生活质量方面，两组结果相似；大剂量组每年的治疗费用比中等剂量组高66%（P＜0.01）。虽然荷兰患者开始预防治疗的时间明显晚于瑞典患者，但并未增加骨关节病变发生［16］。由于中剂量方案明显减少治疗费用，其效价比要优于大剂量方案。如果我们能够真正做到从第一次关节出血后即开始预防治疗，相信即使是小剂量方案也能使血友病患者明显获益。

3 如何进行抑制物清除

血友病合并抑制物（FⅧ／FⅨ同种抗体）的处理是业界公认的难题。抑制物产生后，患者使用既往相同的替代治疗方案（无论是按需治疗还是预防治疗），其疗效将明显减低甚至无效。为了提高国内同道对于血友病合并抑制物的诊疗水平，我们先后制订了有关指南［17-18］。关于使用旁路制剂进行止血治疗，国内外已有共识，而关于清除抑制物的方案与时机则有争论。清除抑制物最有效的方法是诱导免疫耐受（immune tolerance induction，ITI），由于ITI费用昂贵，凝血因子药物消耗大，目前国际上没有公认的方案。

3.1 ITI 的方案

血友病A 合并抑制物的ITI 治疗方案主要有Bonn 方案（大剂量）、Van Creveld 方案（小剂量）和Malmö 方案三种［17-18］。如前所述，荷兰血友病A 患者预防治疗最低剂量为15 IU／kg，每周给药3次［16］。因此，荷兰学者在对于血友病A 合并抑制物的患者进行ITI 时采用了25 IU／kg 的血浆源性FⅧ制剂，隔天1 次或者每周3 次（在此之前给予1 次大剂量FⅧ以便中和FⅧ抗体）［19］。在重组凝血因子产品上市后，国际ITI 研究组设计了一个随机对照临床试验，将血友病A 合并抑制物患者随机分为两组：200 IU／kg／d（大剂量组）和50 IU／kg，每周3 次（小剂量组）。结果发现虽然两组的ITI 成功率没有明显差别，但是大剂量组抑制物转阴、FⅧ回收率恢复正常的时间都要明显快于小剂量组［20］。

我们将Malmö 方案改良（延长醋酸泼尼松和环磷酰胺的使用时间，没有使用静脉丙种球蛋白和免疫吸附）后，在国内首次对于1 例成年血友病A 合并抑制物患者使用基因重组FⅧ制剂进行ITI 获得成功［21］。考虑到我国的实际情况该方案显然不适合推广。吴润晖教授团队使用国产血浆源性FⅧ制剂，最大剂量为50 IU／kg，隔天1 次，并酌情加用利妥昔单抗和／或醋酸泼尼松，在16 例儿童血友病A 合并抑制物的患者中取得了较理想的疗效［22］。

血友病B 合并抑制物进行ITI 时，部分患者有较严重的并发症，如肾病综合征和过敏反应等，成功率也不如血友病A 合并抑制物者［10，17］。我们尝试使用小剂量国产凝血酶原复合物（PCC，50 IU／kg，每周3 次）联合小剂量利妥昔单抗在国内首次对1 例血友病B 合并抑制物的儿童进行ITI 获得成功［23］。吴润晖教授团队使用更低剂量的PCC（25 ～50 IU／kg，每周3 次或者隔天1 次）联合免疫抑制治疗16 例儿童血友病B 合并抑制物的患者，成功率达50% （6／12），2 例复发［24］。

3.2 何时开始ITI

由于ITI 费用昂贵，既往建议等待患者抑制物滴度降至10 BU／mL 以下后再开始ITI［18］。近年来则建议如果条件允许，一旦确诊，无论抑制物滴度多少都要立即开始ITI［10，25］。PedNet 最近的研究显示约1／3 的低反应型抑制物患者不进行ITI，只是接受常规剂量的预防治疗就可以使抑制物转阴［26］。

4 总结与建议

基于现实，我国现阶段不宜盲目提倡大剂量预防治疗，但必须尽早开始预防治疗。在患者发生第一次关节出血或者发生颅内出血等危及生命的出血后就立即开始预防治疗，做好随访并酌情调整预防治疗剂量与频次。至于ITI 剂量的选择也应该基于患者发生抑制物之前所用的凝血因子剂量。如果患者预防治疗方案为10～15 IU／kg，每周2～3 次，进行ITI 时完全可以考虑25 IU／kg，每周3 次或者隔天1 次的方案。当然，开始ITI 之前必须进行预后评估，如果属于预后不良者则应该联合使用免疫抑制剂并密切观察不良反应，及时调整治疗策略。

此外，血友病作为一种遗传性疾病，可以通过携带者检测和产前诊断等措施降低发病率。国家卫健委2022年3月9日专门发文要求各地做好血友病等出生缺陷疾病防治宣教，充分发挥产前筛查诊断机构、血友病定点诊疗机构的作用，普及优生科学知识，引导公众提升健康素养水平，主动接受优生服务［27］。作为血友病防治工作者，我们更应该大力提倡和推广携带者检测和产前诊断，以期降低我国血友病的发病率。