强心方颗粒剂联合常规治疗对老年冠心病心力衰竭患者的临床疗效

王晶，马思佳，宁冰冰，王璐玲，张蕾

1.上海中医药大学附属市中医医院教学处，上海 200071；2.上海中医药大学附属市中医医院心病科，上海 200071；3.上海中医药大学附属市中医医院实验中心，上海 200071

我国心力衰竭患病率随年呈显著上升趋势，而药物治疗心力衰竭近20 多年来并未有重大突破，因此，积极寻找治疗心力衰竭新的有效治疗药物仍然是当前心力衰竭防治领域的重大课题［1］。冠心病是心力衰竭常见的病因，目前冠心病合并心力衰竭的治疗理念，逐渐从血运重建基础上改善血流动力学异常，转变为长期的修复性策略。心力衰竭时患者心脏正常的组织结构发生改变，心肌顺应性降低、心室进行性扩张，导致心功能下降和室壁瘤形成、心律失常，甚至心脏破裂［2］。心衰过程中产生各种心肌标志物，涉及神经内分泌激素激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化应激及肾功能不全等病理生理学过程。早在20 余年前，B 型钠尿肽（BNP）已经开始作为心衰诊断的标志物被广泛应用。近年来，一些新型生物标志物也开始应用于心衰的诊断和疗效监测［3］。肿瘤生成抑制因子2（ST2）是IL-1 家族中的一员，膜结合ST2 与IL-33 的结合能够发挥抗心肌肥厚和抗纤维化作用，而可溶性ST2（soluble ST2，sST2）则发挥相反作用；血液中sST2 的检查对心力衰竭的诊断、治疗和预后都有很重要的意义。

在长期的临床实践中本课题组发现，中药强心方颗粒剂在常规治疗基础上的联合使用，可缓解阳虚血瘀型的慢性心力衰竭（CHF）患者的临床症状、改善患者的心脏功能、提升患者生存质量，而其作用机制不明。因此，本研究应用NT-proBNP 及sST2 对其疗效进行评价，旨在揭示其作用机制。

1 资料与方法

1．1 一般资料选取2020年9月—2022年3月于上海中医药大学附属市中医医院住院及门诊治疗的老年冠心病合并心力衰竭患者60 例，采用数字表法随机分为观察组和对照组，每组30 例。观察组中男性16 例，女性14 例；年龄60～80 岁，平均年龄（67.6 ±7.2）岁；高血压病6 例，心房颤动2 例，糖尿病3 例。对照组中男性15 例，女性15 例；年龄60～81 岁，平均年龄（70.3 ±6.8）岁；高血压病5 例，心房颤动2 例，糖尿病4 例。2 组性别、年龄和基础疾病差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本医院伦理委员会批准。

1．2 纳入与排除标准纳入标准：（1）患者年龄≥60岁；（2）诊断为冠心病；（3）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中慢性心力衰竭诊断，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ级～Ⅳ级，LVEF＜40%；（4）参照《中药新药临床研究指导原则》［5］，经中医四诊合参辨证为阳虚兼有血瘀者。主症：心悸，短气乏力，身寒肢冷，水肿，腰以下甚。次症：尿少浮肿，腹胀便塘，胁下痞块，口唇发绀。舌脉：舌淡胖或有齿印，脉沉细或迟；或舌暗淡或暗红，苔白滑，脉细促或结代；主症必有2 项及以上者，兼具次症2 项及以上者，结合舌脉（舌苔厚腻或浊，脉细弱或沉涩或弦滑），即可诊断；（5）患者对本研究知情，并签署知情同意书。符合以上全部标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）心功能分级为Ⅰ级；（2）瓣膜性心脏病心力衰竭；（3）急性冠脉综合征，半年内心肌梗死或心肌炎性反应；（4）合并未控制的感染，严重的电解质紊乱，严重的肺、肝、肾功能不全；（5）高血压患者血压控制不佳；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）过敏体质者且对多种药物过敏；（8）未完成检查或资料不全。具备以上任意1 项标准的病例即排除于本研究。所有患者均进行全程治疗，未有脱落病例。

1．3 治疗方法对照组患者采取指南推荐的他汀类药物、β-阻滞剂、ACEI（或ARB）、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂和地高辛等常规治疗。观察组在以上常规治疗的基础上联合服用中药强心方颗粒剂，组方为制附子15 g、生黄芪30 g、鹿角片20 g、葶苈子30 g、桃仁10 g、党参15 g、太子参15 g、猪苓15 g、茯苓15 g、车前子15 g、车前草15 g。强心方颗粒剂由江阴天江药业有限公司提供，袋/次，早、晚饭后100 mL 温水冲服。2 组疗程均为8 周。

1．4 观察指标及临床疗效

1.4.1 中医证候疗效评价 中医证候积分参照2002年发布的《中医心病诊断疗效标准与用药规范》中医症状体征改善情况。参照《中药新药临床研究指导原则》［5］中疗效判定标准，即：中医证候积分＝［（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分］×100%。显效：主次症基本或完全消失，治疗后证候积分为0 或者减少≥70%；有效：治疗后证候积分减少≥30%；无效：治疗后证候积分减少不足30%。中医证候疗效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.4.2 心功能分级疗效评价 按NYHA 分级方法［4］，评定心功能疗效。疗效判断标准有：（1）显效：心衰基本控制或心功能提高2 级以上者；（2）有效：心功能提高1 级，但不及2 级者；（3）无效：心功能提高不足1 级者；（4）恶化：心功能恶化1 级或1 级以上。心功能分级总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.4.3 观察指标与方法 采集治疗前后2 组每1例患者清晨空腹经肘正中静脉4 mL，抽取后检测血浆NTpro-BNP 及sST2 水平。检测仪器是巴迪泰（广西）A-500 PLUS 仪器，采用免疫荧光干式定量法测定。

1．5 统计学分析采用SPSS 26.0 对数据进行统计学分析。所有数据进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用t 检验；计数资料用例（%）表示，2 组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2 组临床疗效比较治疗后，观察组中医证候疗效率和心功能分级总有效率均高于对照组（P＜0.05）。见表1～2。

表1 2 组中医证候疗效比较

表2 2 组心功能治疗效果比较

2．2 2 组治疗前后sST2 水平比较治疗前，2 组sST2 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组sST2 水平均低于同组治疗前（P＜0.05），且观察组sST2 水平低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后sST2 水平比较（ng／mL）

2．3 2 组治疗前后NT-ProBNP 水平比较治疗前，2 组NT-ProBNP水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组NT-ProBNP 水平均低于同组治疗前（P＜0.05），且观察组NT-ProBNP 水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组治疗前后NT-ProBNP 水平比较（pg／mL）

2．4 治疗不良反应在临床试验过程中，2 组患者治疗前后均进行血、尿、粪常规以及肝肾功能等安全性指标的检测，均未出现治疗不良反应。

3 讨论

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指静脉血回流基本正常的情况下，由于心脏收缩或舒张功能障碍，心排血量绝对或相对降低，不能满足全身组织代谢需要的临床综合征，是大多数器质性心脏病的常见并发症及最终归宿。NT-proBNP 是BNP 激素原（proBNP）分裂后无活性的N 端片段，主要在心肌细胞受到容量负荷和压力负荷增高时由左心室分泌［6］。心力衰竭患者心排血量降低，心血容量增加后，NTproBNP 水平也会出现特异度升高［7］。而ST2 是白细胞介素（白介素）-1 受体家族中的一员，包括2 种异构体，即配体型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）［8］，可溶性sST2 游离于血浆，易于检测，目前是1 种新的心脏标志物，且不受年龄、种族、肾功能的影响，其水平升高与急慢性心力衰竭（心衰）、急性心肌梗死的预后密切相关［9］。因此sST2 在心力衰竭患者的诊断评估中可对现在临床比较公认的NT-proBNP 有很好的补充。研究显示，sST2 和NT-proBNP 都是MACE的重要预测指标［10］。

心力衰竭的中医病因病机的论述最早出现在《内经》“心胀者，烦心短气，卧不安”和“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”。根据其临床表现，分属于中医的惊悸、怔忡、喘证、水肿、痰饮、胸痹等范畴。目前中医药诊治心衰已取得了丰硕成果。随着临床、实验方面研究的不断深入，在提高疗效、改善症状、提高生存质量、避免不良反应等方面显示出中医药的特色和优势。本研究通过检测患者血浆中sST2 和NTproBNP 的水平，观察强心方颗粒剂对心力衰竭患者的疗效，推测该方可能的作用机制。中药强心方颗粒剂是在真武汤和五苓散的基础上加减化栽而来，方中附子辛温肾阳；茯苓、党参、白术益气健脾渗湿；桂枝助阳化气；葶苈子、猪苓利水消肿；鹿角温补肝肾；黄芪、桃仁、川芎、当归益气活血。诸药调和，全方温阳益气，活血利水，符合治疗阳虚水乏型心衰的特点。现代药理研究表明，强心方里的君药附子中的消旋去甲乌头碱具有很好的强心作用，乌头碱和次乌头碱都具有抗心肌缺血的作用［11］；茯苓为臣药，其含有茯苓素，具有良好的利尿作用［12］；桂枝能够显著提高冠状动脉的血流量，改善冠状动脉循环，从而增加心脉营养血流量［13］；鹿角能加强心脏收缩功能、改善血流动力学，干预心室重构，延缓心力衰竭进程［14］；黄芪中的黄芪甲苷成分可以保护心肌细胞，抑制心肌细胞凋亡，改善心肌能量代谢［15］；川芎能够显著改善冠脉血液循环，减轻心肌细胞损伤，并能有效改善心肌梗死面积，减轻心肌病变程度，从而达到保护心脏的目的［16］。本研究纳入的研究对象为阳虚血瘀的心力衰竭患者，治疗前，2 组患者的血清NT-proBNP 和sST2 水平均高于参考值范围；治疗后观察组患者血清NT-proBNP 水平与sST2 水平低于对照组，总有效率高于对照组，临床疗效明显优于对照组。由此强心方颗粒剂可以通过改善冠脉血液循环，减轻心肌细胞受到的容量负荷，从而降低血浆中NT-proBNP 和sST2 水平。

然而，本研究存在局限性，如研究的样本量较少，观察时间短，没有预后的跟踪。后续研究将增加样本量、延长干预的时间和跟进患者的预后等，以完善本研究。

综上所述，中药强心方颗粒剂辅助介入治疗老年冠心病心力衰竭患者后，可有效降低患者血浆中sST2和NT-proBNP 的水平，有利于促进患者心功能恢复，可为治疗心力衰竭提供参考方法。