肠吉泰颗粒治疗老年大肠癌患者术后肝郁脾虚型腹泻的疗效评价

程雪桦，贾明磊，洪慰麟，童佳凤，任翱翔，丛军，蔡淦，张征宇，韩力

1.复旦大学附属华东医院中医内科，上海 200040；2.复旦大学附属华东医院消化内科，上海 200040；3.复旦大学附属华东医院心血管内科，上海 200040；4.上海市静安区中心医院针灸科，上海 200040；5.上海中医药大学附属曙光医院脾胃病科，上海 200021；6.复旦大学附属华东医院药剂科，上海 200040

以手术为主的综合疗法是大肠癌目前首要治疗手段，然而结直肠癌患者术后发生的肠功能紊乱、排便习惯改变，严重影响了患者的生活质量和精神心理状态。在一项前瞻性、多中心的临床研究中发现大肠癌非造瘘术后腹泻的发生率为18.4%（27/147）［1］。目前公认的引起肠癌术后排便异常的相关病因机制主要与术中肛口内括约肌损伤、结直肠顺应性改变、肠黏膜损伤、胆酸吸收障碍等因素有关［2］。尤其对于老年患者而言，癌症生存质量是比生存率、病死率更全面反映患者术后恢复状况和远期疗效的评估手段，故探索大肠癌患者术后腹泻的有效治疗手段具有重要意义。

在我国中医辨证论治已成为综合治疗中的重要组成部分，肠吉泰颗粒是全国名中医蔡淦教授基于长期临床实践总结而成具有疏肝健脾治疗泄泻的经验方。前期基础研究提示肠吉泰能调节内脏高敏感性，对肠道P 物质、肥大细胞、5-HT 一类内脏敏感性相关指标有影响［3］。本研究采用口服肠吉泰颗粒治疗老年大肠癌术后肝郁脾虚型腹泻，以期为推广运用中医综合疗法治疗恶性肿瘤进一步提供循证依据。

1 资料与方法

1．1 一般资料与样本量估算本研究纳入的72 例病例均为2018年3月—2021年3月华东医院中医科病房和门诊收治的大肠癌术后肝郁脾虚型腹泻的患者，采集所有患者临床资料，年龄60～78 岁，男性34 例，女性38 例。

样本量的估算基于主要终点，即用药4 周后的有效率。查阅相关文献及前期临床观察，对照组（p2）约为65%，预计肠吉泰的有效率（p1）可达89%，在这项随机对照临床试验中如果试验药比对照组最多差10%可以接受，联合规定α 水平为0.05，β 水平为0.1（1－β＝0.9），按照统计学原则计算得到，每组至少需要31 例患者；考虑研究过程中最大可能出现10%的脱落，因此，观察组和对照组将按照1∶1的比例进行随机化分组，每组36 例。

对应的样本量计算公式为：

1．2 诊断方法

1.2.1 诊断标准 大肠癌诊断符合国际抗癌联盟（UICC）制定的恶性肿瘤诊断标准［4］；腹泻的诊断参照“中国腹泻病诊断治疗方案”［5］，临床表现为排便次数増多，＞3～4 次/d，大便性状稀薄、不成形，排便不规律，且排除外来致病菌性肠炎等其他肠道疾病。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［6］中肝郁脾虚证的诊断标准制定。主症：胃脘或胁肋部胀痛，食少纳呆，便溏，大便不爽。次症：情绪抑郁或急躁易怒，胸闷不畅，善太息，肠鸣矢气，腹痛即泻，泻后痛减，舌苔白或腻，脉弦或细。主症符合3项，其中胃脘或胁肋胀痛必备；或主症2 项，其中胃脘或胁肋胀痛必备，次症符合2 项即可诊断。

1.2.3 纳入标准 （1）符合大肠癌诊断标准且行保肛根治术；（2）符合腹泻诊断标准，就诊前6 个月内有1个月的腹泻症状且排便次数＞3 次/d，大便质地糊状或水样；（3）符合肝郁脾虚证辨证标准；（4）年龄60～79岁，男女不限；（5）意识清晰，对自身排便情况有判断能力；（6）签署知情同意书，并自愿参加试验。本项研究经本医院伦理委员会批准，已经通过中国临床试验中心的审核，临床试验注册号为ChiCTR1900025051。

1.2.4 排除标准 （1）终未期大肠癌患者，预计生存期＜3 个月者；（2）行术后造瘘者；（3）在患大肠癌前有肠易激综合征、肠道慢性炎症性疾病等可能影响排便功能者；（4）合并严重心、肝或肾功能不全，或伴有肠吻合口瘘、呼吸衰竭、四级骨髓抑制者；（5）有精神疾患、认知功能或言语表达障碍，难以配合临床试验者；（6）同期采用调节肠道功能的中西药物或保健品，影响疗效判断者。

1.2.5 脱落标准 （1）患者依从性差，不配合治疗方案用药或不再接受临床检测而失访者；（2）试验期间患者出现并发症，不适宜继续接受试验；（3）试验期间患者病情恶化，或出现严重不良事件需终止临床试验者。

1．3 试验设计和随机方法本研究采用干预性研究，随机平行对照的试验方法。采用完全随机设计分组，应用SPSS26.0 软件确立随机种子后生成随机数并发放，将编秩的随机数按照升降排序，单号列入观察组、双号列入对照组，组间比例1∶1，每组36 例。随机数字由专人发放、管理。

1．4 治疗方法基础治疗包括： （1）积极治疗基础疾病，减少多重用药；（2）加强饮食保健适当减少纤维素食入，避免食用刺激性食物；（3）改善生活习惯：调畅情志，注意休息。

1.4.1 观察组 在基础治疗上给予肠吉泰颗粒剂（炒白术15 g，炒白芍15 g，炒防风9 g，陈皮6 g，乌梅6 g，炙甘草6 g 六味药物组成，药物由课题组提供剂量后委托江阴天江药业有限公司制造，生产批号：1904365，代为加工包装），每日两次，每次1 包，疗程4 周。

1.4.2 对照组 在基础治疗上给予口服中成药复方谷氨酰胺肠溶胶囊（商品名称：谷参，地奥集团成都药业股份有限公司，批准文号：国药准字H51023598）口服，2 粒/次，3 次/日，观察疗程4 周。

1．5 观察项目与疗效评价

1.5.1 总体疗效 疗效判定标准：参照中华人民共和国中医药行业标准《中药新药临床研究指导原则》。（1）治愈：大便频次、性状恢复正常，伴随症状消失（证候积分≥95%）；（2）显效：大便频次、性状明显改善，伴随症状总积分较前减少70%以上；（70%≤证候积分＞95%）；（3）有效：大便频次、性状有所好转，伴随症状总积分较治疗前减少30%以上；（30%≤证候积分＞70%）；（4）无效：未达到上述标准者（证候积分＜30%）。改善率＝［（治疗前肝郁脾虚证候积分－治疗后肝郁脾虚证候积分）/治疗前肝郁脾虚证候积分］×100%。总有效率＝（治愈病例＋显效病例＋有效病例）/总病例数×100%。

1.5.2 排便功能的观察指标 （1）MSKCC 肠道功能问卷：对于排便次数的分级标准，大便日行数次的评分，得分越高，肠道功能越好。（2）粪便性状：依据Bristol 粪便分级评分标准［7］，记录评估治疗前后粪便性状评分。

1.5.3 中医证候评分 参考肝郁脾虚证候积分参照《中药新药临床研究指导原则》，主症根据无、轻、中、重分别记录0 分、2 分、4 分、6 分，次症记录0 分、1 分、2 分、3 分。治疗前后各评价1 次。

1.5.4 安全性评价 治疗前后检测患者血尿粪常规、肝肾功能和心电图，随访期间记录任何不良事件。

1．6 统计学分析数据使用SPSS 26.0 软件进行数据统计分析。计数资料以例和百分率表示，2 组比较采用χ2检验。计量资料数据均以均数±标准差（±s）表示。2 组比较，符合正态性分布与方差齐性检验的计量资料采用独立样本t 检验，不符合正态分布和方差齐性检的计量资料采用秩和检验。组内治疗前后比较，所有计量资料符合正态分布的采用配对t 检验。检验水准α＝0.05，双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 一般资料比较临床试验期间观察组脱落例2例（1 例因自行口服健脾中成药退出，1 例因失访脱落），对照组脱落1 例（因失访脱落），最终试验完成者69 例，其中观察组34 例、对照组35 例。2 组性别、年龄、病理分期差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2 组患者一般资料比较（±s）

表1 2 组患者一般资料比较（±s）

____________________________________性别（例）__________T__________________________NM_临床分期（例）组别年龄（岁） 病程（个月）_________________________________________________________________男女____________________________________________________Ⅱ期______________________________________Ⅲ期观察组（n＝34） 16 18 65.7 ±11.1 19.13 ±8.59 20 14_对照组（n＝35） 16 19 66.4 ±10.1 21.28 ±7.90 19 16

2．2 总体疗效比较本次治疗4 周后，观察组的总有效率为94.1% （32/34），对照组为71.4% （25/35），2 组总有效率对比存在统计学差异，观察组优于对照组（χ2＝4.701，P＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者的总体疗效比较

2．3 MSKCC 肠道功能积分治疗后对照组的MSKCC 积分无明显改善（P＞0.05）但积观察组的积分显著显上升（P＜0.05）。组间对比发现，观察组治疗后的评分高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗后MSKCC 肠道功能积分对比（±s，分）

表3 治疗后MSKCC 肠道功能积分对比（±s，分）

注： 与本组治疗前后比较，*P＜0.05；与对照组差值比较，＃P＜0.05。

组别 治疗前 治疗后 治疗前后差值观察组（n＝34） 65.27 ±3.59 73.34 ±4.45* 8.07 ±1.78＃对照组（n＝35） 63.51 ±4.72 67.19 ±7.32 3.68 ±1.34

2．4 Bristol 粪便性状评分比较治疗后2 组Bristol粪便性状评分均与治疗前比较，差异存在统计学意义（P＜0.05）。组间对比发现，观察组治疗后的评分低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗后Bristol 粪便性状评分对比（±s，分）

表4 治疗后Bristol 粪便性状评分对比（±s，分）

注： 与本组治疗前后比较，*P＜0.05；与对照组差值比较，＃P＜0.05。

组别 治疗前 治疗后 治疗前后差值观察组（n＝34） 5.15 ±1.21 3.65 ±0.73* 1.50 ±1.21＃对照组（n＝35） 5.26 ±1.12 4.48 ±0.81* 0.77 ±1.00

2．5 肝郁脾虚证候积分比较治疗后2 组肝郁脾虚证候积分均与治疗前比较，差异存在统计学意义（P＜0.05）。组间对比发现，观察组治疗后的证候积分低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组肝郁脾虚积分对比（±s，分）

表5 2 组肝郁脾虚积分对比（±s，分）

注： 与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组差值比较，＃P＜0.05。

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2．6 安全性观察2 组患者行常规生命体征采集、及三大常规、肝肾功能、心电图安全性指标，所有病例观察期间均未出现全身不良反应。

3 讨论

目前，大肠癌术后所出现的腹泻、排便急迫感、便后不尽、肛门下坠感等症状对患者社会生活带来很大困扰。尤其老年人肠道生理功能减退，大肠黏膜及肌层萎缩，同时伴随着多病一体的特点，肠癌术后肠道功能紊乱影响了老年患者对后续辅助治疗的配合度和适应力。随着对这一症状所造成后果的日益重视，人们不断探索改善大肠癌术后腹泻的有效途径，以满足老年患者的实际需要，提高其生存质量。

本研究结果显示观察组总有效率（94.1%）高于对照组总有效率（71.4%），差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后2 组的肝郁脾虚证候积分、Bristol 粪便性状评分均下降（P＜0.05）。组间比较中，治疗后观察组的肝郁脾虚证候积分，MSKCC 肠道功能积分以及Bristol 粪便性状评分均高于对照组（P＜0.05），提示肠吉泰颗粒能缓解老年肠癌术后腹泻的症状（排便性状好转、频次减少）。安全性评价方面，2 组在治疗期间均未出现严重不良反应及肝肾功能异常。

中医学认为腹泻实为脾之运化失司，但与肝关系密切，肝之疏泄能协助及调节脾的运化。《医方考》记载：“泻责之脾，痛责之肝，肝责之实，脾责之虚，脾虚肝实，故令痛泻。”可见腹泻多与肝郁脾虚所致的中焦气机升降失调有关。肠吉泰颗粒是著名中医脾胃病科专家蔡淦教授在经典名方“痛泻要方”中加炙乌梅、炙甘草等药的基础上创制的临床效方，功效疏肝健脾，前期临床研究主要应用于治疗腹泻型肠易激综合征，根据中医“异病同治”的治法特点，大肠癌老年患者因手术对生理屏障的破坏及术后心理创伤，常表现腹痛腹泻、食欲不振、情志抑郁等症状，符合中医肝郁脾虚证表现。因此，选用肠吉泰治疗大肠癌术后肝郁脾虚型腹泻契合病机，正如《素问·保命全形论篇》中指出“土得木而达”。乌梅味酸，能柔肝收涩止泻，炙甘草补气健脾，和中缓急，使脾健肝平，加此两味取芍药甘草汤之意，该经方主治津液受损，阴血不足，筋脉失濡所致诸证，符合本病病机。甘草配伍乌梅、白芍能酸甘化阴，调和肝脾，柔筋止痛，可达生津止泻的功效，同时还能有效改善术后患者口渴、神疲乏力、食欲不佳的症状。目前西医学针对大肠癌术后腹泻机制研究的文献较少，但可能包括胆汁酸吸收不良、小肠细菌过度生长和回肠制动中断等因素有关［8］。结合现代实验研究发现［9］，痛泻要方可以直接促进肠道益生菌生长，改善菌群丰度。炎症因子及其导致的下游分子生物学效应与肠道功能紊乱密切相关，肠吉泰可能通过疏肝健脾的疗效来抑制结肠黏膜中抗炎症因子IL-1β、TNF-α 的表达以及提高IL-10 表达［10］，调节炎性细胞因子平衡以及调节菌群以达到“阴平阳秘”的效果，进而有助于进一步改善排便功能异常及相关症状，促进患者机体康复并缩短住院时间。

本次临床研究发现肠吉泰能安全有效改善老年大肠癌术后肝郁脾虚型腹泻的临床症状和中医证候。