腕踝针预防老年女性胃癌患者行化疗所致急性外周神经毒性的临床观察

刘益群，倪喆鑫，姚雪蕾，岳小强，俞超芹，孙帅

1.海军军医大学第一附属医院中医妇科，上海 200433；2.海军军医大学第二附属医院中医科，上海 200433

目前化疗所致外周神经毒性（chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity，CIPN）是最有可能造成永久性损害的不良反应，其发生率仅次于化疗所致血液毒性［1］，严重影响患者的生活质量，甚至阻碍患者按时有效完成治疗［2］。多西他赛联合奥沙利铂、替吉奥是治疗胃癌的常用化疗方案，除消化道、骨髓抑制等不良反应，多西他赛、奥沙利铂均可能导致外周神经毒性反应发生，而奥沙利铂外周神经毒性发生率高达81.5%～98%［3］。目前临床上防治化疗所致神经毒性的药物有甲钴胺、还原型谷胱甘肽、钙镁合剂和钠离子通道阻滞剂等，虽然有些研究结果认为，这些药物可以降低化疗所致神经毒性的发生率及严重程度，但其疗效和安全性还存在较大争议［4］。本课题组在临床实践中发现，腕踝针治疗可以明显改善外周神经毒性症状［5］。本研究采用随机对照方法，探讨腕踝针对多西他赛联合奥沙利铂、替吉奥方案所致老年女性急性外周神经毒性的预防效果，具有较好的临床应用意义。

1 资料与方法

1．1 一般资料选择2019年6月—2021年5月就诊于海军军医大学第一附属医院中医妇科的老年女性胃癌术后患者45 例，按照数字表法随机分为3 组：A组（腕踝针联合甲钴胺治疗，n＝15）、B 组（腕踝针治疗，n＝15）、C 组（甲钴胺治疗，n＝15）。45 例患者手术病理分期均为Ⅲ期，化疗次数1～8 次，平均（3.11 ±1.81）次；年龄为60～75 岁，平均年龄（66.2 ±4.1）岁；BMI 指数为16.6～27.5，平均为21.10 ±2.91；卡式评分均为90 分。3 组患者年龄及化疗次数差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1．2 病例纳入、排除和剔除标准（1）纳入标准［6］：年龄60～75 岁，女性；术后经病理学或细胞学确诊为胃癌Ⅲ期；自愿接受该方法治疗，并签署知情同意书者；四肢肢体功能状态正常；既往无糖尿病及脑血管后遗症；卡氏评分在80 分以上，预计生存期在3 个月以上，可接受化疗者。（2）排除标准：肝、肾功能损伤者及心功能损害者；依从性差，未能坚持规定方法治疗者；资料不全者；有中枢神经系统肿瘤、神经外伤史、颅内高压、糖尿病者；精神异常不能配合者；腕部或踝部皮肤有损伤、炎症者；参加其他临床研究者。（3）剔除标准：治疗期间发现不符合纳入标准者；出现其他并发症或症状明显加重者；在治疗期间出现晕针等不良事件者；未按要求完成治疗者。

1．3 药品器具腕踝针使用华佗牌直径0.25 mm、长25 mm 的一次性针灸针；甲钴胺注射液0.5 mg（由日卫材提供）；多西他赛注射液20 mg～0.5 mL（由齐鲁公司提供）；奥沙利铂注射液40 mg～20 mL（由深圳海王公司提供）；生理盐水500 mL（由四川科伦公司提供）；5%葡萄糖500 mL（由山东辰欣公司提供）；替吉奥胶囊20 mg（由江苏恒瑞公司提供）。

1．4 治疗方法

1.4.1 化疗方案 所有患者均采用多西他赛＋奥沙利铂＋替吉奥方案化疗。根据患者体表面积计算化疗药计量，化疗第1 天予多西他赛腹腔注入，用量为75 mg/m2，加入500 mL 生理盐水；化疗第2 天予奥沙利铂静脉输注，用量为130 mg/m2，加入5% 葡萄糖400 mL 静脉输注3 h；替吉奥为化疗第1～14 天口服使用，用量为40～60 mg，2 次/d，化疗周期为21 d；并予保肝、护胃及补液等综合治疗。3 组患者化疗后均指导其进食温热、易消化饮食，液体状药物及水果均加温后服用；避免吹冷风、接触冷水、金属制品及冰冷食物。

1.4.2 干预措施 （1）A 组：腕踝针联合甲钴胺治疗。（2）B 组：腕踝针治疗。用安尔碘消毒针刺处皮肤，一次性针灸针针刺双侧上5 区（腕背中央，桡骨和尺骨两侧骨缘中间）及双侧下4 区（胫骨前嵴与腓骨前缘中间）。进针时用针体与皮肤呈30 °，拇指轻旋针柄快速刺入皮肤，然后将针身放平，沿皮下缓慢推入，皮下进针长度约23 mm，胶带固定针柄，1 次/d，化疗前30 min 进针，留针12 h，连用3 d。（3）C 组：甲钴胺治疗。甲钴胺注射液0.5 mg，化疗前30 min 肌注，1 次/d，连用3 d。

腕踝针实施者由固定2 名具有中医专科护士适任证书且经腕踝针培训的护师担任，实施者未设盲。

1．5 观察指标与方法（1）外周神经毒性症状：按照奥沙利铂专用外周神经毒性症状分级标准［7］分为0～4 级。0 级：感觉正常；1 级：短时间的感觉异常或感觉迟钝（遇冷引起），1 周内可完全消退；2 级：感觉异常或感觉迟钝，21 d 内可完全消退；3 级：感觉异常或感觉迟钝，21 d 内不能完全消失；4 级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。（2）安全性评价：包括腕踝针相关不良反应（晕针、滞针、断针）、甲钴胺药物不良反应（过敏、胃肠道反应）、肌注相关不良反应（血肿、硬结、淤青）、化疗药物相关不良反应（血常规、肝肾功能、药物过敏反应、胃肠道反应）及其他试验相关不良反应。效果评价者经专门奥沙利铂神经毒性分级标准培训的护士担任，在化疗第1 天化疗药物输注结束时和当天晚上患者睡觉前、化疗第2 天早上及化疗第3 天，严格按照分级标准和不良反应评价标准进行评价。急性外周神经毒性反应发生率＝每组发生神经毒性的总例数/该组总例数×100%。

1．6 统计学分析采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析。无序分类变量组间单因素比较采用分层卡方检验，多因素分析采用二元Logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 3 组外周神经毒性反应比较共有15 例患者发生急性外周神经毒性反应，其中A 组4 例，发生率为26.7%；B 组2 例，发生率为13.3%；C 组9 例，发生率为60.0%（表1）；3 组患者均未出现4 级神经毒性反应。C 组急性外周神经毒性反应发生率明显高于A组（P＜0.05）和B 组（P＜0.01）；A 组与B 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图1）。

表1 3 组患者急性外周神经毒性发生情况比较

图1 3 组神经毒性发生率比较

2．2 腕踝针应用与急性外周神经毒性发生的相关性分析在有无施加腕踝针患者发生神经毒性情况的分层卡方检验结果显示，施针患者神经毒性的发生明显小于未施针者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 有无施加腕踝针患者发生神经毒性情况的分层卡方检验结果

2．3 甲钴胺注射与急性外周神经毒性发生的相关性分析在有无使用甲钴胺药物患者发生神经毒性情况的分层卡方检验显示，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 有无施加甲钴胺患者发生神经毒性情况分层卡方检验结果

2．4 其他相关因素以有无神经毒性为因变量，以研究对象个人一般资料和有无使用腕踝针和甲钴胺药物为自变量进行Logistic 回归分析，结果显示，化疗次数、年龄、BMI 指数和有无使用甲钴胺药物对神经毒性的发生无明显影响，只有使用腕踝针对发生神经毒性有保护性作用。见表4。

表4 患者发生神经毒性的Logistic 分析结果

2．5 3 组不良反应情况比较A 组、C 组患者均未出现晕针、断针及局部青紫，A 组患者1 例出现滞针1次，经毛巾热敷后顺利起针，未影响后续治疗。B 组、C 组患者注射部位无硬结、青紫，未出现甲钴胺相关性胃肠道反应及过敏反应。A 组、B 组、C 组患者各有3名患者化疗后出现I 度骨髓抑制（白细胞减少症），与应用腕踝针及甲钴胺无关，轻度骨髓抑制予以口服升白细胞药物治疗后好转。所有患者均未出现肝肾功能异常，试验过程中无严重不良事件发生。

3 讨论

外周神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性，根据CIPN 的临床特点可分为急性和慢性累积性2 类，急性神经毒性常在用药几小时后发生，其症状复杂多样，如肢体麻木、神经性疼痛、四肢无力等，使患者日常生活受到不同程度影响［8］。急性神经毒性的发生机制与奥沙利铂导致钠离子电流幅降低，增加外周感觉神经元的兴奋性有关［3］。多西他赛为微管蛋白抑制剂，也可引发周围神经毒性，与铂类药物合用时可增加神经毒反应的发生率［9］。

中医学根据外周神经毒性的临床症状可将其归为“痹症”范畴，其病机为：寒凝阻络、痰阻经络、气血不达四肢等［10］。化疗后患者出现神经毒性或神经毒性反应加重往往有接触金属、凉水、冷空气等诱因，病机多为寒凝阻络，加之化疗后患者气血亏虚，因此出现手足麻木，甚至四肢痉挛。西医治疗可应用营养神经药物口服或肌注，严重时可适当应用镇静药物或者糖皮质激素，缓解痉挛症状。

腕踝针为张心曙教授首创，根据6 个纵区划分，人体腕部和踝部共有24 个针刺定位点，各个针刺点分管各自的脏腑及身体区域［11］。它是一种皮下浅刺留针的针刺方法，腕踝针的针刺可使皮肤感受器产生电位差冲动，在沿神经纤维传向大脑皮层的过程中调整各级神经中枢，使神经功能达到平衡或恢复至正常［12］。赵玲等［13］认为，腕踩针针刺点与“经脉穴”的所在位置及主治比较接近，与根结理论中的“溜”“注”“下入”穴部位亦相接近。腕踝针通过刺激皮下浅皮层，经过皮→络→经→腑→脏来振奋皮部之经气，依次推动体内气血的运行，使气血经络得以通畅，对肢体功能活动起到调整修复的作用［14，5］。该针刺方法要求无得气感，留针期间无疼痛、酸胀感，不影响日常活动，容易被患者接受。本研究根据患者发病的部位选用针刺双侧上5 下4 点［5］，施加腕踝针患者神经毒性反应的发生情况明显优于未实施腕踝针者，这与毫针的持久弱刺激，使神经功能得到调整，气血和畅，从而起到预防神经毒性的作用有关。

甲钴胺对神经生长有促进作用，对轴突的再生产生刺激作用，能够提高乙酰胆碱神经递质的代谢，增加乙酰胆碱神经递质的水平，有助于改善神经组织的传递功能，改善神经组织的代谢障碍［15］。多项研究表明，甲钴胺能够改善化疗所致神经毒性反应，临床上常用来治疗紫杉醇化疗所致外周神经毒性。本研究显示，A 组与B 组在化疗过程中急性神经毒性的发生率均明显低于C 组，与腕踝针的持久弱刺激，使神经功能得到调整，气血和畅，从而起到缓解神经毒性的作用有关。虽然A 组出现神经毒性反应患者的数量为B 组的2 倍，但差异无明显统计学意义，且样本量小，不能说明应用甲钴胺的应用会加重神经毒性。本次研究中，二元Logistic 回归分析结果显示甲钴胺注射液对预防神经毒性反应的发生效果不明显，这与只观察了患者化疗1 周内的急性神经毒性反应有关，与王鑫［4］研究的甲钴胺对预防急性神经毒性与空白组无统计学差异相符。C 组使用弥可保肌肉注射组CIPN 发生率为54%，1 例患者出现了3 级毒性反应，考虑与多西他赛＋奥沙利铂化疗次数多、神经毒性的累积更强相关。但本研究Logistic 回归分析结果显示，化疗次数、年龄、BMI 指数和有无使用甲钴胺药物对神经毒性的发生无明显影响，考虑与样本量较小有关。王雅琪等［16］报道患者年龄和化疗过程中外周神经毒性的发生具有相关性，老年患者在化疗过程中神经毒性的发生率更高。加上老年人的神经传导功能减弱，对针刺的反应可能会相应减慢［17］。因此，针对应用多西他赛联合奥沙利铂、替吉奥化疗的老年胃癌女性患者进行研究，有很好的临床应用前景。

本研究的结果表明，腕踝针能够预防多西他赛联合奥沙利铂、替吉奥化疗的老年女性患者发生的外周神经毒性反应，安全性高。由于本研究为探索性研究，在性别及疾病类别上存在一定局限，样本量较小。在今后的研究中，需要加大样本量，并增加外周神经毒性评估量表，培训护理人员对量表的应用，从而进一步加强腕踝针神经功能作用的机理研究，为提高化疗老年患者的生存质量、减轻医疗经济负担提供循证医学的依据。