IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎1例并文献复习

毛震，赵忠，杨淑，赵永琪，赵富元

肥厚性硬脑膜炎是一类病因未知的疾病，有多项研究发现与血清IgG4 升高有关，主要表现为头痛、弥漫性颅内压升高、癫痫、颅神经受损等。病理机制主要是B淋巴细胞和T淋巴细胞介导的一种慢性炎症，激活成纤维细胞后诱导胶原沉积，从而导致硬脑膜明显肥厚。磁共振提示局限性硬脑膜强化增厚。确诊主要依靠病理，但病理为有创性检查，操作困难，风险高，患者及家属依从性差，因此实施病理检查较为困难。该病文献报道较少，以头痛为表现的更少，确诊起来比较困难。本文对云南省第一人民医院收治的1 例IgG4 相关性肥厚性硬脑膜炎患者的临床表现及影像学资料进行回顾性分析，结合文献探讨该病的临床症状及诊治。

1 病例资料

患者，男，50岁，因“头痛3个月”于2021年1月7 日入院。患者于2020 年10 月无明显诱因出现头痛，以顶枕部明显，呈持续性胀痛，偶有跳痛感，疼痛剧烈时伴左眼疼痛及左耳耳鸣，无视力下降，时有视物重影。2020 年12 月7 日首次入住云南省第一人民医院神经内科。2020年12月15日头颅磁共振检查示：双侧小脑半球软脑膜、双侧枕部软硬脑膜、小脑天幕及大脑镰后份增厚强化，考虑脑膜炎(图1A)。腰椎穿刺检查示：颅内压200 mmH2O(升高)，葡萄糖5.5 mmol/L(正常2.2～39 mmol/L)，氯127 mmol/L (正常120～132 mmol/L)，蛋白定量1202 mg/L(正常150～450 mg/L)，白细胞总数210×106/L(正常0～8×106/L)，以淋巴细胞为主，考虑病毒性脑膜炎。给予阿昔洛韦治疗后稍好转于2020 年12月21日出院，但患者仍有头痛，顶部明显，呈持续性刺痛，疼痛剧烈时伴轻度头晕，无视力下降，时有视物模糊。于2021年1月7日再次入住云南省第一人民医院神经内科。

既往史、个人史及家族史：有糖尿病病史6 年余，规律服用二甲双胍（每次2片，每天2次）降糖治疗后血糖控制可；既往有阑尾炎手术史；无高血压、冠心病等慢性病史，无肝炎、结核、伤寒等传染病史，无外伤及输血史，无食物药物过敏史；无疫区接触史，无特殊人员接触史。

体格检查：T 36.4 ℃，P 91次/分，R 20次/分，BP 127/88 mmHg，神志清楚，语言流利，对答切题，腹部可见一长约10 cm 陈旧性手术瘢痕，心肺腹未见明显异常，十二对颅神经检查无明显异常，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，腱反射对称无增强及减弱，深浅感觉未见异常，病理征未引出，脑膜刺激征阴性，共济运动正常。

辅助检查、诊断及治疗：2021年1月8日行腰椎穿刺检查示：颅内压270 mmH2O(升高)；脑脊液生化检查示：葡萄糖6.9 mmol/L，氯127 mmol/L，蛋白定量879 mg/L；脑脊液免疫球蛋白检查示：IgG 89.10 mg/L(正常0.00～34.00 mg/L)，IgA 19.80 mg/L(正常0.00～5.00 mg/L)，IgM 5.81 mg/L ( 正常0.00～1.30 mg/L)；脑脊液常规示：白细胞总数8×106/L，以单核细胞为主；TORCH、TB-DNA 阴性。完善检查血清IgG4为1830.0 mg/L(增高)。2021年1月13日头颅磁共振示：与2020 年12 月15 日的头颅磁共振结果比较，双侧小脑半球软脑膜、双侧枕部软硬脑膜、小脑天幕及大脑镰后份增厚、强化范围及强化程度较前稍增加（图1B）。目前国内无脑脊液IgG4 检测手段，故未进行脑脊液IgG4 检测。诊断考虑IgG4 相关性肥厚性脑膜炎。给予盐酸地塞米松20 mg连续静脉滴注7 d后，改为泼尼松30 mg口服，同时给予甘露醇脱水降颅内压、左氧氟沙星抗感染、阿昔洛韦抗病毒等治疗后，患者头痛逐渐缓解出院。

随访及预后：出院后继续泼尼松30 mg 口服维持治疗，间断减量，2021 年5 月24 日泼尼松减量到10 mg 时返院住院复诊。患者返院复查时仍有头痛，但头痛较前明显改善，时感隐痛。2021 年5 月26 日复查头颅磁共振示：与2021 年1 月13 日的头颅磁共振比较，双侧小脑半球、双侧枕部软脑膜未见确切增厚、强化；双侧枕部硬脑膜、小脑天幕较广泛线样增厚范围及强化程度较前减轻；大脑镰后份硬脑膜较前增厚、强化（图1C）。复查腰椎穿刺检查示：颅内压175 mmH2O，葡萄糖7.4 mmol/L，氯126 mmol/L，脑脊液蛋白定量384 mg/L，白细胞总数2×106/L，血清IgG4 为723.3 mg/L（较前下降）。病情较前明显好转。患者目前单用泼尼松10 mg 继续口服维持治疗，随访中，疗效尚可，症状无加重。

图1 患者头颅磁共振表现

2 讨论

肥厚性硬脑膜炎主要与IgG4 升高和ANCA 相关血管炎有关，目前病例报道较少。IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎更是一类病因不明的罕见病[1,2]，是一种免疫相关性疾病，发病机制不明。流行病学调查显示该病好发于32～82 岁，男女比例为21:13[1]。该病易被误诊，早期容易诊断为中枢神经系统感染性疾病，多数被误诊为病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎等，该病是一类排除性疾病。该病确诊起来比较困难，头痛合并硬脑膜肥厚、血清IgG4升高的患者需要高度警惕该病。该病确诊依然多需要病理证据的支持[1-7]。

综合各个确诊病例分析，该病临床表现主要为慢性病程，逐渐加重，以“头痛(50%)、颅内压升高、癫痫(18%)、颅神经受累(45%)”等为主要表现，头痛可表现为低颅压或高颅压性头痛，疼痛持续不缓解，有时可表现为体位改变时头痛加重；颅神经受累以视神经、外展神经、动眼神经等后组颅神经受累多见。病变累及小脑可出现小脑性共济失调，压迫脑实质时可表现为感觉及运动障碍。常合并其他系统疾病，如风湿免疫系统疾病、泌尿系统疾病、血液系统疾病、内分泌系统疾病、消化系统疾病、心血管系统疾病等[8]。

该病主要依靠磁共振检查，但目前PET/CT 检查已被提升到相对较高的高度。磁共振可表现为T1WI 呈低信号、稍低信号或等信号，T2WI 呈稍低信号，增强扫描可见结节样或条索样强化，水抑制增强病灶强化更加明显[1]；病变以大脑镰、小脑幕、颅底等多处常见。PET/CT 表现为：以18F 标记脱氧葡萄糖为示踪剂时病变呈高代谢表现[9]，11C标记甲硫氨酸可灵敏地显示病灶[2,10,11]。

部分患者脑脊液中及血清中检测到IgG4 升高，血清IgG4大于等于1350 mg/L[9]是该病诊断标准之一。患者腰穿示颅内压升高，免疫球蛋白升高，常规、生化无特异性，可表现为细胞数轻度升高，以淋巴细胞为主，蛋白轻度升高，糖和氯化物基本正常，常被误诊为病毒性脑膜炎。

病理检查是肥厚性硬脑膜炎确诊的金标准，镜下可见硬脑膜异常增厚，纤维结缔组织增生，呈席文状纤维化，大量淋巴细胞和浆细胞浸润，部分可见嗜酸性粒细胞浸润，合并闭塞性静脉炎[2]。免疫组织化学染色提示IgG4阳性浆细胞浸润，即IgG4细胞占IgG 细胞的40%以上，并且IgG4细胞在每高倍镜视野中大于10 个[12-14]。虽然病理诊断多为该病确诊的金标准，但针对中国国情，医患关系紧张，患者及家属大多不愿意行病理检查，因此病理检查很困难，目前对我国该病的诊断多依靠临床症状、头颅磁共振、脑脊液、血液化验等。

本例患者以头痛、颅内压增高为主要临床表现；头颅磁共振示：双侧小脑半球软脑膜、双侧枕部软硬脑膜、小脑天幕及大脑镰后份增厚；脑脊液细胞数和蛋白定量升高，糖和氯基本正常，曾一度被误诊为病毒性脑膜炎。之后，经完善检查后发现脑脊液Ig增高，血清IgG4增高，结合头颅磁共振明显脑膜增厚表现，考虑为IgG4相关性肥厚性脑膜炎。未行病理检查辅助诊断。

针对IgG4 相关性肥厚性硬脑膜炎没有统一的治疗方案[5]，皮质类固醇治疗反应良好。糖皮质激素被认为是IgG4 相关性肥厚性硬脑膜炎有效治疗方案[9,11,15-17]，尽管它在大多数情况下有效，但当激素减量或治疗中断时复发率也很高[2]。有文献报道停用类固醇治疗后，疾病复发率为42.1%。免疫抑制剂治疗被提升到相对很高的地位，其中硫唑嘌呤、吗替麦卡酚酯、利妥昔单抗[13]、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和环磷酰胺等用于糖皮质激素治疗后的维持治疗，单独使用它们不能有效诱导缓解。有研究学者发现脑脊液中寡克隆带阳性，经过免疫抑制剂治疗后，IgG4 降低。尽管如此，我国对IgG4相关性疾病的一项回顾性研究[8]并没有显示激素联合免疫抑制剂治疗较单用激素治疗能减少疾病的复发率。因此目前治疗仍依靠糖皮质激素，主要是泼尼松0.6 mg/kg 每日缓慢减量，以2.5～5.0 mg/d 维持3 年[2]。对于单用激素治疗不能有效控制的病情严重患者可给予激素联合免疫抑制剂治疗。难治性复发性病例可采用生物靶向治疗[8]。有病例报道该病对利妥昔单抗反应敏感，对于因累及脑膜而伴有器官威胁的IgG4 相关疾病患者，对全身免疫抑制治疗反应不佳者，鞘内利妥昔单抗可能是一种有效且安全的治疗方法[5]。特殊情况下，如疾病具有占位效应，形成器官功能障碍者可考虑手术治疗[8]。类固醇激素、早期免疫抑制和早期手术治疗对于该病的恶化、神经功能缺失、并发症的预防等有一定的效果。激素及免疫抑制剂的停药指征目前仍有争议，日本指南建议对复发风险较高的患者进行小剂量激素（2.5～5 mg）长期维持长达3年后若患者无复发可考虑停药。但已有专家认为口服激素11周后可考虑停药，若有复发，则给予免疫抑制剂，此时的免疫抑制剂被称之为“类固醇保留剂”，以便减少激素长期使用的副作用[9,15,17]。针对本例患者，患者家属担心免疫抑制剂副作用大，因此给予单用激素治疗。患者经过规范糖皮质激素治疗后症状好转，血清IgG4 较前明显下降。该类疾病患者部分预后良好，本例患者预后较好。