婴幼儿呼吸道合胞病毒和人鼻病毒感染所致急性下呼吸道感染特征及预后分析

梁改丽，王琰华，王潇健，张 庆

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)和人鼻病毒(human rhinovirus, HRV)是导致5岁以下婴幼儿呼吸道感染的最常见病毒病原体[1]。据研究显示，超过60%的幼儿急性下呼吸道感染及80%的1岁以下婴儿感染是由RSV引起[2]。尽管目前一些研究已经探讨了在RSV和HRV感染后的临床表现，但很少有研究比较婴幼儿中RSV和HRV感染导致的急性下呼吸道感染临床特征及对远期呼吸道疾病影响[3,4]。婴幼儿急性下呼吸道感染中RSV和HRV的合并感染比例较高，而两者合并感染是否会加重疾病严重程度也未得到充足论证，并且婴幼儿期这些病毒导致的急性下呼吸道感染是否对6～8岁期间儿童的喘息、哮喘的发生存在影响也尚不清楚[5,6]。基于此，本研究回顾性分析了婴幼儿单纯RSV感染、单纯HRV感染和RSV与HRV合并感染引起的急性下呼吸道感染的临床特征，并分析了上述情况对儿童6～8岁期间反复喘息、哮喘发生率的影响，以期对今后相关患儿的早期干预和治疗提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我中心2012-01至2017-12诊断为急性下呼吸道感染并住院治疗的患儿的临床资料。急性下呼吸道感染的定义为出现呼吸道感染的症状和体征(即发热、咳嗽、呼吸急促、呼吸困难、喘息或肺部听诊啰音)[7]。患者纳入标准如下：(1)发生急性下呼吸道感染时年龄<36个月；(2)病毒学分析为单一RSV感染、单一HRV感染或两者合并感染；(3)6～8岁时复诊或随访资料完整，可以判断是否发生哮喘、反复喘息。排除标准：(1)存在免疫缺陷；(2)先天性心脏病；(3)先天性气道和肺部畸形或发育不良；(4)合并气道异物；(5)合并有败血症、肿瘤或白血病；(6)肺部创伤病史。

1.2 临床资料收集 收集患儿年龄、性别、症状、体征、诊断、并发症、吸氧需求(包括经鼻导管吸氧和经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)，哮喘家族史、胸部X线片广泛性肺浸润情况等。收集婴幼儿住院后24 h内鼻咽分泌物或咽拭子样本标本并测得病毒核酸分型情况。

1.3 研究相关定义 呼吸衰竭诊断标准：存在缺氧和二氧化碳潴留的表现，血气分析：动脉血氧分压(PaO2)<60 mmHg伴或不伴PaCO2>50 mmHg。心力衰竭诊断标准，满足以下6项标准中的4项：(1) 呼吸困难，呼吸频率突然加快(>60次/min)；(2)心率升高(安静时>180次/min)；(3)烦躁和发绀；(4)奔马律、颈静脉扩张、心音低沉；(5)肝大(>肋下3 cm)；(6)少尿或无尿、水肿。心肌损伤定义：肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB, CK-MB)升高>25 U/L或心电图中ST段异常改变。肝功能异常定义：天冬氨酸氨基转移酶>40 U/L、丙氨酸氨基转移酶>40 U/L。反复喘息定义：1年中患儿累计喘息发生的次数≥4次；或连续2～3年平均每年喘息≥2次；且上述中至少1次进行了急诊、住院、吸氧或全身使用糖皮质激素治疗。

1.4 患儿分组及随访资料收集 根据患儿呼吸道感染病原体核酸检测情况分为单纯RSV感染组、单纯HRV感染组、RSV与HRV合并感染组(简称“合并感染组”)[7,8]。收集患儿首次急性下呼吸道感染出院后的复诊或随访记录结果。根据纳入研究患儿6～8岁至我院末次复查或电话随访的结果进行统计，区分是否存在反复喘息、哮喘的诊断。末次随访截止时间为2022-03-31。

2 结 果

2.1 一般资料 共纳入138例患儿，其中84例单纯RSV感染、20例单纯HRV感染和34例合并感染。单纯RSV感染组患儿的平均年龄小于单纯HRV感染组(P=0.021)。单纯RSV感染组呼吸衰竭比例最高(P<0.001)，更多接受氧疗(P=0.024)和NCPAP(P=0.030)比例。而三组患者在性别构成、体温、喘息、胸片肺浸润、白细胞计数、中性粒细胞比例、嗜酸性粒细胞计数、肝功能损伤、心肌损伤及心力衰竭比例差异无统计学意义。三组间毛细支气管炎、肺炎和支气管炎的临床诊断比例无统计学差异(表1)。

表1 三组婴幼儿急性下呼吸道感染的临床特点比较

2.2 不同哮喘家族史患者的亚组分析 对全部患儿按照是否存在哮喘家族史进行分层研究，结果可见无论患儿是否存在哮喘家族史，单纯RSV感染组、单纯HRV感染组和合并感染组患儿的基线主要临床诊断差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 有无哮喘家族史患者主要临床诊断对比 (n；%)

2.3 RSV和HRV感染与患者随访结果关系 单纯RSV感染组、单纯HRV感染组和合并感染组末次随访时反复喘息的发生率依次为39.29%、20.00%和35.29%(χ2=2.625，P=0.269)，哮喘发生率依次为7.14%，10.00%，11.76%(χ2=0.701，P=0.704)。对患者是否存在哮喘家族史进行不同病毒感染的亚组分析可见，有无哮喘家族史患者的末次随访时反复喘息、哮喘发生情况差异与幼儿期RSV、HRV病毒感染关系无统计学意义(表3)。对不同病毒感染分组患者根据是否存在哮喘病家族史亚组分析可见，仅在单纯RSV感染患者中，有哮喘家族史者6～8岁期间反复喘息发生率显著高于无家族史亚组(P<0.001)。其他分组及亚组中，反复喘息和哮喘的差异均无统计学意义(P>0.05，表4)。

表3 有无哮喘家族史患者的RSV、HRV感染与反复喘息、哮喘发生的关系 (n；%)

表4 不同RSV、HRV感染患儿的哮喘家族史与反复喘息、哮喘的发生情况 (n；%)

3 讨 论

RSV和HRV是引起婴幼儿急性下呼吸道感染最常见呼吸道病毒[8,9]。目前有研究表明，感染RSV比HRV更容易引起咳嗽、喘息和呼吸急促症状[10]。本研究可见，单纯RSV感染患儿的生化指标和相关参数较差，这与多数报道一致。多种病毒合并感染在急性下呼吸道感染较为常见，其中RSV与HRV合并感染所占比例超过了50%[11,12]。本研究主要探讨了3岁以下婴幼儿单纯RSV、HRV感染及合并感染的临床表现及对6～8岁时哮喘、反复喘息发生的影响。

目前，关于多种病毒合并感染与婴幼儿ICU住院时间、呼吸衰竭发生比例等反应呼吸系统疾病严重程度的关系仍在争议。如Martin等[13]发现，与感染单一病毒的儿童相比，多种病毒合并感染儿童住院或进入ICU病房比例更低，且即使住院的患者其吸氧需求或住院时间也更少。多种病毒合并感染与婴幼儿呼吸道疾病严重程度并不相关[14,15]。本研究发现，单纯RSV感染组呼吸衰竭发生率为25.00%，而合并感染组的呼吸衰竭发生率为5.88% (P<0.05)，这提示急性下呼吸道感染中的多种病毒合并感染不会加重疾病进程。这可能与合并感染患儿的炎症反应较低有关[16]，也可能与合并感染病毒刺激的非特异性先天免疫反应引起的拮抗作用可能相关。但也有部分研究证明，与单独感染RSV的患儿相比，病毒合并感染的患者发热更频繁，住院时间更长，抗生素使用也更多。多种病毒合并感染甚至是导致患儿出现低氧血症、进入PICU的危险因素[10,17]。病毒合并感染对患儿呼吸道疾病严重程度的不同结果可能与不同报告的研究人群、研究设计、评价标准等多种原因有关，因此这仍需要进一步探讨。

本研究发现，3岁以下感染RSV和HRV的患儿与6～8岁期间反复喘息、哮喘的发生风险增加存在一定关系。既往研究表明，RSV感染后患儿发生反复喘息的风险约增加30%，导致远期哮喘的发生率为30%～38.4%[8]。而对于HRV感染的儿童，6岁时发生哮喘的风险是未感染HRV病例的4倍以上[18]。本研究中三组不同病毒感染的6～8岁患儿的反复喘息发生率为39.29%、20.00%和35.29%，而哮喘的发生率为7.14%，10.00%，11.76%。结果与以往报道有一定差异，考虑与本研究受到回顾性研究资料完整性影响，纳入患者数量有限，尤其单纯HRV感染和合并感染患儿数量相对较少有关。

本研究是国内首个针对RSV、HRV感染患儿是否存在哮喘家族史进行的分层研究，结果发现，无论是否存在哮喘家族史，三组患儿6～8岁哮喘发生率并无统计学差异。但值得注意的是，研究结果提示存在哮喘家族史的患儿单纯RSV感染之后更容易出现反复喘息。国外研究报道，患儿1岁之内发生RSV、HRV感染与5岁时的喘息、哮喘无统计学关系[19]。但仍有一些研究支持儿童早期RSV、HRV感染与慢性气道疾病有关，特别对随后儿童成长过程中反复喘息和哮喘的发生和进展有关。有研究证实，患儿RSV感染与细支气管炎及喘息、哮喘相关，尤其对于存在哮喘家族的儿童中这一现象更为明显[8]。甚至有研究表明，婴幼儿时HRV感染是6岁时出现哮喘的最重要危险因素[4,6]。导致这一结果原因可能与RSV、HRV诱导产生的不同免疫反应有关。如RSV感染导致的急性下呼吸道感染患儿的鼻腔分泌物中的IL-8水平、缺氧程度、通气需求均高于HRV感染者[4,6]。此外，Selvaggi等[20]发现，RSV感染所致细支气管炎患儿的鼻腔干扰素-λ水平高于HRV感染者，且干扰素-λ水平与疾病严重程度呈正相关。当然对于婴幼儿RSV、HRV感染与导致哮喘发生之间的不同免疫反应机制目前仍未完全明确，这也是今后值得探讨的问题。

存在不足：(1)本研究为单中心回顾性研究，受限于研究设计可能造成部分患者筛选偏倚，尤其存在大部分随访数据不全的住院患儿未被纳入研究，因此所得结论并不一定真实代表全部患儿水平；(2)并未分析不同RSV、HRV亚型对研究结果影响；(3)对于RSV、HRV感染与哮喘关系仅随访到8岁，缺少更长时间随访结果。笔者将继续进行大样本、多中心研究，进一步证实我们的研究结论。

总之，我们发现单纯RSV感染的患儿下呼吸道感染疾病严重程度相对更高，具有更高的呼吸衰竭风险，对吸氧和NCPAP的需求更高。哮喘家族史与患儿RSV、HRV感染后的哮喘的发生无显著相关性。存在哮喘家族史的RSV感染患儿在6～8岁期间更易出现反复喘息。这些发现对今后RSV、HRV感染患儿的治疗和早期预后判断可能具有临床指导意义。