血清性激素水平联合AMH水平测定在早发性卵巢功能不全早期筛查中的应用

江昌仁

早发性卵巢功能不全（POI）是由卵巢功能衰退引起的一种生殖内分泌紊乱疾病，多发于40 岁以下女性，患者多表现为闭经、雌激素下降、促性腺激素上升，若未能及时采取有效的治疗手段，容易引发骨质疏松、血管舒缩综合征，甚至增加死亡风险[1]。因此尽早筛查出POI 患者并及时采取干预手段有重要意义。血清性激素对卵巢形态、卵巢血清血流动力学产生重要影响，其表达水平可反映卵巢功能[2]。抗米勒管激素（AMH）是转化生长因子β 家族成员，是由小窦卵泡及窦前卵泡的颗粒细胞分泌产生的一种二聚体糖蛋白，临床多用于评估卵巢储备功能[3]。已有研究证实，AMH 与性激素水平可用于评估卵巢储备功能，但关于其对POI 筛查价值的研究还较少[4-5]。因此，为尽可能筛查出POI患者，本研究采用血清性激素联合AMH 诊断POI，以为临床POI 的诊断补充理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一 般资料 选取2019 年1 月-2021 年12 月南平市人民医院收治的40 例POI 患者作为疾病组，另选取同期35 例健康体检者作为健康组。纳入标准：（1）均为女性；（2）疾病组均符合文献[6]《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》中POI 的诊断标准；（3）健康组均体检健康，月经无异常，且血清激素水平及AMH 水平正常；（4）年龄均低于40 岁。排除标准：（1）近3 个月内有激素、免疫抑制剂等药物使用史；（2）有卵巢手术史；（3）合并恶性肿瘤、有放化疗史；（4）合并盆腔炎症或盆腔占位性病变；（5）已知染色体核型异常或其他卵巢异常；（6）合并严重高血压、肥胖；（7）合并重要脏器功能衰退；（8）妊娠期、哺乳期；（9）合并精神疾病；（10）有沟通障碍。本研究经医院伦理委员会批准，入组人员均对本研究知情同意。

1.2 方法 激素测定均于本院检验科进行。均于月经第3 天采集外周血，取血液标本5 mL，保持4 ℃温度条件，以3 000 r/min 离心，10 min 取上清液保存待测（保存条件为-20 ℃）。采用化学发光法（仪器为迈瑞CL2000i 化学发光免疫分析仪，所用试剂盒为深圳迈瑞公司生产）检测血清性激素水平[促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）]，应用电化学发光法（仪器为罗氏E411 电化学发光法免疫分析仪，试剂盒罗氏公司生产）检测AMH 水平。

1.3 观察指标（1）比较两组血清性激素与AMH水平。（2）采用Pearson 分析法分析疾病组血清性激素与AMH 水平的相关性。（3）分析血清性激素对POI 的诊断价值，最佳截断点（cut-off 值）、敏感度、特异度、曲线下面积（AUC）、95%可信区间（95%CI）。（4）分析血清性激素联合AMH 对POI 的诊断价值。其中任一项评估阳性即为联合评估阳性。

1.4 统计学处理 以SPSS 22.0 软件行统计学检验，计量资料用（）表示，比较采用t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验；Pearson 分析法进行相关性分析；受试者工作特征曲线（ROC）分析血清性激素、AMH 对POI 的早期诊断价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 疾病组年龄25～39 岁，平均（33.88±2.62）岁；体重指数（BMI）：17～25 kg/m2，平均（21.22±1.53）kg/m2；已婚33 例，未婚7 例；孕 次：0 次2 例，1 次25 例，2 次及以 上13 例；初潮年龄12～16 岁，平均（13.26±1.25）岁；月经周期22～31 d，平 均（28.32±2.15）d，经 期3～8 d，平均（4.02±0.21）d。健康组年龄28～38 岁，平 均（32.46±3.47）岁；BMI：17～25 kg/m2，平 均（21.43±1.48）kg/m2；已婚30 例，未婚5 例；孕次：0 次1 例，1 次20 例，2 次及以上14 例；初潮年龄12～16 岁，平均（13.42±1.18）岁；月经周期22～31 d，平均（28.32±2.15）d，经期2～8 d，平均（4.02±0.25）d。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组血清性激素及AMH 水平比较 疾病组FSH、LH 水平均高于健康组，E2、AMH 水平均低于健康组（P＜0.05），见表1。

表1 两组血清性激素及AMH水平比较（）

表1 两组血清性激素及AMH水平比较（）

2.3 疾病组血清AMH 与性激素的相关性分析 AMH 与FSH、LH 呈负相关、与E2呈正相关（P＜0.05），见表2。

表2 血清AMH与性激素的相关性

2.4 血清性激素联合AMH 对POI 患者的诊断价值 各项血清性激素联合诊断POI 患者的AUC 高于FSH、E2、LH 单项评估，血清性激素联合AMH诊断POI 患者的AUC 高于单独预测，见表3 和图1、2。

表3 血清性激素联合AMH对POI患者的诊断价值分析

图1 血清性激素诊断POI的ROC曲线

图2 血清性激素联合AMH诊断POI的ROC曲线

3 讨论

1/2 的原发性POI 病因未明，但感染、免疫、遗传、环境因素等均可增加POI 发生的风险[7]。临床多通过测定性激素水平评估患者卵巢功能，对于筛查POI 有一定价值，但其诊断效能尚未达到临床预期。张琦等[8]报道显示，性激素水平诊断多囊卵巢综合征的漏诊率可达27.94%，因此为提高诊断效能，需寻求更有效的筛查指标。AMH 在卵子生长发育的过程中发挥重要的调节功能，是反映卵巢储备功能的重要标志物，可作为POI 筛查的参考指标[9]。本研究将血清性激素与AMH 联合应用于POI 的早期筛查中。

在本研究中，疾病组FSH、LH 水平均高于健康组，E2、AMH 水平均低于健康组（P＜0.05），且AMH 与FSH、LH 均呈负相关、与E2呈正相 关（P＜0.05）。提示性激素和AMH 参与POI 的发生与发展，且性激素的变化与AMH 密切相关。FSH 是一种由脑垂体分泌的糖蛋白，主要在促进卵泡发育和成熟过程中发挥重要作用，可诱导芳香化酶在颗粒细胞中的表达，同时能诱导腺苷酸环化酶活化；LH 主要在垂体中分泌产生，在胆固醇转化为性激素的过程中发挥重要作用；E2主要由黄体、卵巢滤泡分泌产生，可用于反映卵巢发育不全；FSH 与LH协同作用可促使卵泡发育成熟并分泌雌激素，E2对FSH 有负反馈作用[10-12]。POI 发生时，患者卵泡数量减少，刺激下丘脑-垂体-性腺（HPA）轴反馈，促进垂体分泌FSH、LH，同时抑制E2分泌，加速卵巢内卵泡快速成熟，从而导致卵巢功能衰退[13]。因此，与健康者比较，POI 患者FSH、LH 升高，E2降低。AMH 在窦前卵泡及小窦状卵泡中分泌，在卵泡直径生长至6～8 mm 时AMH 停止分泌，此时FSH阈值低的卵泡为优势卵泡，AMH 可通过抑制原始卵泡募集降低生长卵泡对FSH 刺激反应的敏感度，影响卵泡发育，减少了优势卵泡的形成[14]。因此POI患者AMH 水平呈低表达。宗国霞等[15]研究结果发现，POI 患者较健康群体FSH、LH 表达水平更高，而E2、AMH 表达水平更低，本研究结果与之一致。韩晓洁等[16]研究证实，AMH 与FSH、LH 呈负相关，与E2呈正相关，r 值分别为-0.711、-0.495、0.747，本研究结果与之接近，r 值分别为-0.724、-0.501、0.751。

本研究经进一步的ROC 分析发现，各项血清性激素联合诊断POI 的敏感度、特异度、AUC 分别为82.50%（33/40）、85.71%（30/35）、0.896，各项血清性激素联合诊断POI 的敏感度、AUC 高于均单项评估，提示性激素联合检测的诊断效能高于单项激素诊断，其原因可能为FSH、LH、E2对卵巢功能的作用机制不同，可从不同角度反映卵巢功能降低，联合检测可降低漏诊率。血清性激素联合AMH诊断POI 的敏感度、特异度、AUC 分别为97.50%（39/40）、85.71%（30/35）、0.964，血清性激素联合AMH 诊断POI 的敏感度、AUC 均高于单项评估。提示联合检测可提高敏感度，减少漏诊，提高POI 早期筛查的检出率，且其联合诊断效能较单项诊断的效能更高。分析其原因为：性激素水平容易受到患者情绪波动及月经周期的影响，导致POI 患者部分激素水平与健康者相比差异较小，造成漏诊[17-19]。而AMH 在女性月经期间有一定波动，但其波动程度远小于性激素，因此AMH 有较高的可靠性和稳定，联合性激素检测可提高POI 的检出率。Anderson 等[20]在研究中指出，AMH 对POI 病变较为敏感，能更及时地诊断出POI。另有研究证实，AMH 对POI 诊断的AUC 为0.784，较其他性激素更高[21]。本研究结果与上述文献相符，均证实AMH对POI 的诊断价值更高，联合性激素能提高诊断敏感度。

综上所述，性激素及AMH 在POI 中呈异常表达，且AMH 与性激素具有一定的相关性，性激素、AMH 均可作为筛查POI 的血清标志物，且二者联合检测的诊断效能更高，建议临床联合应用。