妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清甘胆酸及终止妊娠时间对围产儿结局影响

李冰洋 田 红 范晓艳

1.空军军医大学第一附属医院(西安，710032)；2.空军第九八六医院；3.陕西省康复医院

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中晚期常见并发症，患者体内胆汁代谢和分泌障碍，引起肝内胆汁淤积，血清胆汁酸含量增多，导致肝功能异常[1]。发病原因尚不明确，主要表现为皮肤瘙痒、胆汁酸升高、黄疸等临床症状[2-3]。对孕妇造成影响不大，但能引起胎儿出现早产、高胆红素血症、缺氧等并发症，严重者会导致胎儿死亡[4]。甘胆酸(CG)是妊娠晚期血清胆汁酸的主要成分，当肝细胞受损或胆汁淤积时，肝脏摄取CG能力下降导致血清CG升高[5]。研究表明[6]，血清CG可能参与ICP患者不良妊娠结局发生，对妊娠结局有一定预测价值。但不同血清CG水平和终止妊娠时间与ICP患者围产儿结局关系研究尚少，因此本研究对此进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2018年7月—2020年7月本院收治并确诊的ICP患者112例临床资料(ICP组)。纳入标准：①符合ICP诊断标准[7]；②年龄≥20岁；③单胎妊娠，胎儿存活；④签署知情同意书。排除标准：①合并其他妊娠期疾病，包括妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等；②合并病毒性肝炎、梅毒等其他传染性疾病；③心、肝、肾功能异常；④合并恶性肿瘤、器质性疾病；⑤胎儿伴有先天性疾病，包括先天性畸形、染色体疾病等；⑥临床资料不完整，不能配合本次研究。另选取同期本院分娩的健康孕妇60例为对照组。本研究获得院医学伦理委员会审核批准。

1.2 血清检测

入院后取孕妇晨空腹外周静脉血，采用全自动生化分析仪(北京普朗新技术有限公司)检测血清CG、总胆红素(TBIL)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)水平。试剂盒购于江西科惟生物技术有限公司。

1.3 药物治疗

ICP患者口服肝得治胶囊(四川省通园制药有限公司)保护肝脏功能、口服丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片(浙江海正药业股份有限公司)降低胆汁酸。对妊娠<36周的ICP患者给予口服地塞米松片(广东南国药业有限公司)促进胎儿肺部成熟。

1.4 终止妊娠方法

根据ICP患者病情发展给予不同终止妊娠方案。当CG 2.7～13.5mg/L时，妊娠≥36周、宫颈成熟患者经阴道试产或剖宫产结束妊娠；孕周<36周，促进肺成熟后终止妊娠；CG≥13.5mg/L时，治疗后患者病情无明显变化在32周时终止妊娠。

1.5 观察指标

分析ICP患者不同血清CG水平和终止妊娠时间对围产儿结局的影响，不良结局包括新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、低体质量儿、羊水污染、心肌炎、高胆红素血症、新生儿肺炎。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 基本临床资料

ICP组年龄(26.49±1.37)岁(20～36岁)，孕前体质指数(BMI)(20.2±2.4)kg/m2(18～24)kg/m2，孕周(37.7±3.1)周(28～41周)，初产妇60例、经产妇52例。对照组年龄(26.2±1.3)岁(20～36岁)，孕前BMI(20.5±2.4)kg/m2(18～24kg/m2)，孕周(37.6±3.1)周(28～41周)，初产妇33例、经产妇27例。两组一般资料比较无差异(P>0.05)。参考2015版《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》，根据血清CG水平将ICP组分为低CG组(2.7～13.5mg/L，63例)、高CG组(≥13.5mg/L，49例)，根据终止妊娠时间不同分为<36周组(46例)、≥36周组(66例)。ICP组4例经阴道分娩终止妊娠，108例经剖宫产终止妊娠。

2.2 血清指标比较

ICP组血清TBIL、AST、ALT、CG水平均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清指标水平比较

2.3 不同血清CG水平、终止妊娠时间ICP患者围产儿不良结局

ICP患者围产儿不良结局发生率高CG组高于低CG组，<36周组高于≥36周组(均P<0.05)。见表2。

表2 不同血清CG水平、终止妊娠时间ICP患者围产儿不良结局比较[例(%)]

2.4 ICP患者围产儿不良结局多因素分析

将 ICP患者围产儿结局不良作为因变量(否=0、是=1)，将血清CG、终止妊娠时间作为自变量进行多因素logistic回归分析。结果显示，血清CG≥2.7mg/L、终止妊娠时间<36周是ICP患者发生围产儿不良结局的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 ICP患者围产儿不良结局的多因素logistic回归分析

3 讨论

ICP是妊娠中晚期特有的一种肝脏疾病[8]。临床主要以药物治疗为主，大部分患者治疗后临床症状减轻，病情得到控制[9]。ICP是导致胎儿早产以及围产期死亡的重要原因，早期临床表现不明显易被误诊为妊娠期黄疸、妊娠期肝炎等，严重影响早期治疗，增加新生儿心肌炎、高胆红素血症、肺炎等不良结局发生[10]。因此，根据ICP患者病情严重程度不同选择合适的终止妊娠时间，对改善围产儿不良结局具有重要意义。

本研究探讨血清CG及终止妊娠时间对ICP患者围产儿结局的影响，结果显示，ICP组血清TBIL、AST、ALT、CG水平均高于对照组，表明ICP患者血清CG异常高表达。分析认为：ICP患者存在不同程度的胆汁淤积和肝细胞损伤，机体肝细胞受损时会造成肝细胞摄取CG能力降低，从而引起血清CG水平升高；而胆汁淤积时，肝脏排泄CG发生障碍，造成逆流血液循环的CG含量增高。相关研究表明，血清CG水平高低与胎儿损伤程度密切相关，且血清CG水平越高对胎儿的损伤就越大[11]。TBIL、AST、ALT是反映肝功能的重要指标，水平越高说明肝脏损伤越严重，不良妊娠结局发生机率更大[12]。本研究结果显示，ICP组围产儿不良结局发生率高CG水平孕妇高于低水平孕妇，且孕<36周高于孕≥36周，提示血清CG水平异常升高可能与围产儿不良结局发生有关。血清CG能够经胎盘进入胎儿体内，通过破坏线粒体膜产生氧自由基，对胎儿细胞及组织造成损害，引起胎儿氧的利用障碍和呼吸功能障碍[13]。胎儿高水平胆汁酸促使胎盘静脉收缩，抑制胎儿血液灌注，严重影响胎儿生长发育，最终导致低体质量儿等不良结局发生[14]。ICP患者血清CG含量增高，刺激及增强平滑肌的蠕动性，增加胎便的排出，从而引起羊水污染[15]。CG可损伤心肌细胞，导致胎儿心律失常，最终引起心肌炎；同时能够影响新生儿肺部表面活性物质的分泌与合成，引起新生儿出生后呼吸困难导致新生儿肺炎的发生[16-17]。胆红素是临床判断黄疸的重要依据，同时能够反映肝功能，ICP患者胆汁淤积造成血清胆红素升高，引起高胆红素血症发生[18]。本文因素分析显示，血清CG≥2.7mg/L、终止妊娠时间<36周是ICP患者围产儿发生不良结局的危险因素。血清CG水平能够通过胎盘，影响胎儿循环的换氧能力，同时能够造成肝内胆管胆酸盐沉积，抑制胆红素的代谢，从而增加不良结局发生。

综上所述，血清CG、终止妊娠时间与ICP患者围产儿不良结局发生有关，提示临床妊娠时间≥36周后终止妊娠能够降低ICP患者围产儿不良结局。