拉贝洛尔联合低分子肝素治疗早发型重度子痫前期疗效及对尿蛋白水平及母婴结局影响

张 杰 李 晔

浙江省嘉兴市妇幼保健院(314051)

早发型重度子痫前期(EOSP)多并发于孕34周前，此时孕周尚短，胎儿肺成熟度较低[1]。该病患者病程进展较快，且伴有多器官功能受损，胎儿和孕妇的安全均受到极大的威胁[2]。既往研究指出，EOSP患者常出现低体重儿和早产等不良母婴结局，且患者发病后机体整体纤溶活性降低，血液长期处于高凝状态，易导致血栓形成，影响到患者重要脏器和胎盘的供血情况，若不能及时有效干预极易导致妊娠中止，严重威胁母婴安全[3]。通过降压、利尿、充分休息、解痉以及镇静等积极干预，以尽可能保胎、延长孕周，降低死胎、死产等并发症发生。现阶段治疗EOSP的常用药物为硫酸镁，可有效控制患者血压，解除痉挛，但整体降压幅度较小且药物起效慢[4]。拉贝洛尔是一种水杨酸胺衍生物，可有效扩张外周血管达到降低血压以及缓解冠状动脉痉挛的作用，抗血小板聚集以及促进胎肺成熟效果显著。低分子肝素可抑制血栓形成，可保护内皮细胞且对胎儿影响较小[5]。本研究采用拉贝洛尔、硫酸镁、低分子肝素联合应用治疗，以降低治疗期间不良反应发生，改善血清AngⅡ、LOP 水平，降低血压及24h蛋白尿水平，改良母婴结局。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选择2020年1月—2021年6月于本院分娩的早发型重度子痫前期孕妇112例。纳入标准：①符合《中医妇产科学》以及《妇产科学》中有关早发性重度子痫前期的相关诊断标准[6]；②单胎妊娠；③无高危妊娠病史。排除标准：①对本研究治疗药物过敏或存在禁忌；②既往有生殖助孕技术治疗史；③存在出血倾向或变态体质；④合并肝、心等重大脏器疾病；⑤存在原发性高血压以及严重传染性疾病；⑥合并严重语言视听障碍或者精神疾病无法与医护人员良好配合。按照随机数字表法分为两组各56例。患者及家属均知晓该研究方案且签署同意书。本研究经院伦理委员会审批。

1.2 干预方法

两组患者入院常规接受镇静、降压治疗，必要时行利尿治疗。降压治疗：患者140/90 mmHg<血压≤150/100 mmHg，口服降压药将血压控制在140/90 mmHg；血压>150/100 mmHg，静脉降压药将血压控制在140～150/90～100 mmHg。首选口服降压药为拉贝洛尔(江苏迪赛诺制药有限公司，100mg/片)2片/次，静脉降压药为拉贝洛尔针(江苏迪赛诺制药有限公司生产)，血压控制不佳可联用硝苯地平片或硝苯地平缓释片。镇静治疗：肌内注射或口服地西泮(山东信谊制药有限公司)2.5～10mg/次。常规给予倍他米松针肌内注射，12mg/次，1次/d，共使用2次；根据患者病情给予纠正电解质紊乱治疗。①对照组：采用硫酸镁治疗，500ml 5%的葡萄糖液(杭州民生药业股份有限公司，500ml:25g)+40 ml 25%的硫酸镁(湖南科伦制药有限公司，10ml:2.5g)1.25g/h给药，50～100mg拉贝洛尔溶入250ml 5%葡萄糖注射液静脉滴注，滴注速度应根据患者血压情况适当调节；每日控制硫酸镁使用剂量<30g。②观察组：500ml 5% 葡萄糖液+40 ml 25%硫酸镁治疗，治疗方式同对照组，待患者血压得到有效控制后改用口服盐酸拉贝洛尔片(江苏迪赛诺制药有限公司，50mg/片)50～100 mg/次，3次/d。在此基础上联合达肝素钠(河北常山生化药业股份有限公司，0.2ml:5000IU)皮下注射，5000IU/次，连续治疗7d。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效评价于治疗前及治疗后对患者临床疗效进行评价[7]：平均动脉压比治疗前下降≥20mmHg，蛋白尿明显降低，临床症状完全消失，为显效；平均动脉压比治疗前下降10～20mmHg，蛋白尿稍降低，且临床症状减轻，为有效；平均动脉压比治疗前下降<10mmHg，或没有改变甚至上升，蛋白尿未降低，临床症状未出现变化，为无效。总有效=显效+有效。

1.3.2血清AngⅡ、LOP水平于治疗前及治疗1周后，取晨空腹静脉血，放射免疫法检测血清血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平，硫代巴比妥酸比色法检测脂质过氧化物(LPO)水平。试剂盒均购自美国R&D公司，控制批内差异<10%，批间差异<15%。

1.3.3血压及24h蛋白尿水平采用电子血压计(健太郎HBP-9020)测量收缩压和舒张压，连续测量3次取平均值。取患者24h尿液标本，常规处理后取上清液检测24h蛋白尿水平，检测仪器为特种蛋白检测仪(LISA500，德国里斯特公司)和全自动生化仪(日立7060，北京普利生公司)。

1.3.4凝血功能指标治疗前及出院当天取晨空腹静脉血，全自动血凝仪器(XL1000，由济南童鑫生物科技有限公司)检测凝血功能，检测指标包括血浆凝血酶原时间、血浆凝血酶时间、血浆纤维蛋白原、D-二聚体。

1.3.5不良反应记录治疗期间两组患者恶心呕吐、乏力、头痛、皮疹、腹泻以及发热等不良事件发生率。

1.3.6两组母婴结局两组产后出血，新生儿早产、新生儿窒息、胎盘早剥以及胎儿窘迫等发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

观察组年龄(27.3±2.4)岁(23～34岁)，孕周(31.3±2.1)周(20～34)，初产妇40例、经产妇16例；对照组年龄(27.4±2.3)岁(23～34岁)，孕周(31.1±2.2)周(21～34)，初产妇38例、经产妇18例。两组一般资料无差异(P>0.05)。

2.2 临床疗效比较

治疗1周后观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.3 治疗期间不良反应

治疗期间两组均出现恶心呕吐、乏力、头痛、以及发热等不良反应，对照组还伴有皮疹、便秘等，观察组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗期间不良反应发生比较[例(%)]

2.4 治疗前后血清AngⅡ、LOP水平

AngⅡ、LOP 水平，治疗前两组无差异(P>0.05)；治疗后1周两组均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清指标水平比较

2.5 治疗前后血压及24h蛋白尿水平

舒张压、收缩压以及24h蛋白尿水平，治疗前两组无差异(P>0.05)；治疗1周后两组上述指标均下降且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血压及24h蛋白尿水平比较

2.6 母婴结局

对照组新生儿窒息、胎盘早剥以及胎儿窘迫等发生率高于观察组(P<0.05)。见表5。

表5 两组母婴不良结局比较[例(%)]

2.7 凝血功能指标比较

治疗前凝血指标两组差异不显著(P>0.05)；治疗后观察组凝血酶原时间、凝血酶时间均升高，血浆纤维蛋白原、D-二聚体均下降，较对照组改善明显(P<0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后凝血功能指标比较

分组例数血浆纤维蛋白原(g/L)治疗前 治疗后 t P D二聚体值(mg/L)治疗前 治疗后 t P 对照组565.62±1.374.62±1.093.1290.0031.36±0.220.92±0.227.7460.000观察组565.51±1.023.51±1.047.5200.0001.38±0.260.48±0.1117.4610.000 t0.3534.0360.3229.798 P0.7260.0000.7490.000

3 讨论

早发型重度子痫前期是妊娠期常见的一种并发症，病机制和发病原因尚无统一定论。主流观点认为与患者全身小血管痉挛、各系统脏器灌流降低，血管内皮细胞受损状态，增大了内皮细胞间隙，微血管整体通透性提升进而导致组织出现水肿[8-9]。研究指出，子痫前期患者血压出现上升，因此治疗时应确保血压处于平稳状态，减少血压波动对胎盘的血液灌注造成的影响，降低脑血管意外以及胎盘早剥等并发症发生[10]。研究指出，肝细胞受损时，患者肾小球滤过率会出现一定下降，导致尿酸、尿素氮以及血肌酐水平升高。肾脏损害越重，尿蛋白量越高[11]。

现阶段治疗原则为迅速将血压控制在合理范围内，同时改善胎盘、子宫、肾、脑、心等脏器血液循环，以降低孕妇和胎儿死亡率和病死率[12]。硫酸镁治疗重度子痫已有80多年历史，镁离子可阻断神经肌肉信息传导，降低血管痉挛，提升子宫胎盘整体血流量，保证胎盘功能恢复，同时可将血管活性物质维持在平衡状态，有效控制抽搐并降低血压[13]。临床研究指出，硫酸镁治疗子痫前期有一定药物不良反应和风险。拉贝洛尔是一种肾上腺素受体阻滞剂，用药后药效发生速度快，具有良好的抗血小板聚集以及促进胎肺成熟效果。治疗子痫的作用机制主要是通过对α和β肾上腺受体发挥选择拮抗，促进儿茶酚胺释放，扩张外周血管及其血容量，从而充分发挥降压效果[14]。低分子肝素具有良好的抗血栓形成效果，是治疗和预防血栓的常见抗凝药物，低分子肝素对凝血酶整体影响较小，因此治疗期间引发出血的可能性较低，毒副作用低，可更好保护母婴安全[15]。

本研究结果显示，治疗1周后观察组治疗有效率高于对照组，提示早发型子痫前期采用拉贝洛尔+硫酸镁+低分子肝素钠方式治疗可有效提升治疗效果，缓解临床症状；治疗期间两组均出现不良反应，对照组还伴有皮疹、腹泻等，但观察组不良反应发生率较对照组低，提示联合治疗在保证治疗效果前提下未增加不良反应。研究指出，镁离子具有用量受限、作用范围窄的局限，使用不当极易引发镁中毒以及高镁血症，且高浓度镁离子会对患者呼吸功能产生抑制，使用镁离子治疗有80%的患者伴有心率加快、气短、心慌以及面色潮红等症状，考虑主要原因在于硫酸镁过度扩张血管导致，因此部分患者存在因不良反应明显而被迫停止用药等情况[16-17]。联合用药不仅可降低硫酸镁用量，在确保治疗效果同时降低了毒副作用。AngⅡ具有调控血压和维持电解质平衡的作用，与Ⅰ型受体结合后对胎盘发育造成影响；LOP是一种氧化应激指标，可对细胞和生物膜的功能造成损害，导致血小板聚集，自由基氧化损伤状态下具有一定细胞毒性。本研究治疗后观察组AngⅡ、LOP 指标下降程度更明显，提示联合用药可改善血管血流状况，降低细胞毒性[18-19]。治疗后观察组舒张压、收缩压以及24h蛋白尿水平改善情况更明显，早产、产后出血、新生儿窒息、胎盘早剥以及胎儿窘迫发生率更低；在凝血功能方面，观察组凝血各项指标改善程度均较对照组明显，凝血酶原时间是外源凝血系统的敏感性指标，可有效反映血浆外源凝血因子水平；凝血酶主要反应患者血浆中抗凝物质水平；纤维蛋白原与凝血活性关系密切，该指标水平越高提示机体出现血小板聚集的风险越高，也是血栓出现的一项危险指标；D-二聚体是机体纤溶亢进以及高凝状态的主要标志物，主要用于表达机体凝血状态。

综上所述，采用拉贝洛尔联合低分子肝素治疗早发型重度子痫前期疗效提高著，可降低治疗期间不良反应发生率，改善血清AngⅡ、LOP 水平，降低舒张压、收缩压以及24h蛋白尿水平，改善母婴不良结局。