中药治疗慢性疲劳综合征的Meta分析

杨 春 云 洁 杨 梅 袁佳丽 蔡君洁

1.四川中医药高等专科学校，四川 绵阳 621000；2.成都中医药大学，四川 成都 610000；3.成都中医药大学附属医院，四川 成都 61000

慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，CFS)是以持续或反复发作疲劳、睡眠障碍、主观认知障碍及弥漫性肌肉骨骼疼痛为主要特征的临床综合征，持续时间6个月及以上，且休息后症状不能有效缓解[1-2]。近年来，由于社会压力较大，CFS发病率不断增长。伍侨等[3]研究显示，中国人群CFS总患病率为12.54%，Johnston等[4]2013年对CFS患病率的汇总分析显示，其总患病率为3.28%。CFS会严重影响患者工作、学习及生活。现如今CFS病因病机尚不明确，缺乏统一诊断标准、成熟有效的治疗方案。西医主要是对症治疗，疗效不理想。大量临床研究显示，中医药在CFS治疗中有一定疗效，且具有副作用小的优势。彭伟[5]中医药治疗CFS的Meta分析，但其文献仅检索到2011年，数量较少，且结局指标单一。本次研究主要通过检索中药干预CFS的RCT研究来进一步探讨中药干预CFS的效果和临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

在政府强制推动的粗放发展模式之下，信用合作社与合作金库内部资金积累薄弱，信用合作社被时人称为“合借社”，合作金库股金也主要为国家行局所认购的提倡股，据合作事业管理局收集之全国410所合作金库股本情况看，除云南省外，全国合作金库股金构成中，合作社股占比仅11.8%，提倡股占比88.3%。个别省份提倡股比例可达95%以上。[15]合作金库与信用合作社几乎成为国家行局合作贷款的转贷机构。

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验，语言为中英文，盲法、 分配隐藏方案不限。②研究对象：明确诊断为CFS的患者，年龄、性别、病例来源、病程及严重程度不限。西医诊断参照1994年由国际慢性疲劳综合征小组会议提出的诊断标准，即排除其他疾病的情况下疲劳持续6个月或以上，且至少具备以下症状中的4项(短期记忆力减退或注意力不能集中；咽部疼痛；淋巴结痛；肌肉酸痛；不伴有红肿的关节疼痛；新发头痛；睡眠后精力不能恢复；体力或脑力劳动后连续24 h身体不适[2])。中医诊断标准参照2011版《中医内科学》中虚劳的诊断标准[6]，具备2项主症(气短，神疲，乏力，脉虚)和1项次症(急躁易怒，失眠多梦，自汗，懒言，纳差)即可。③干预措施：干预组运用中药疗法，对照组运用其他非中医疗法。④结局指标：主要指标为临床疗效中总有效率，诊断标准主要参照《中药新药临床研究指导原则》、《国外医学·中医中药分册》“中医诊治慢性疲劳综合征的疗效标准”或其他；次要指标包括疲劳量表FS-14评分、免疫指标IgA、IgG、IgM值。

1.1.2 排除标准 ①重复发表的文献。②无法获得全文、数据不全或有误的文献。③干预组措施为中药联合其他中医治疗的文献。④两组基线不具有可比性或未说明基线的文献。

1.2 文献检索 采用主题词与自由词相结合方式进行检索。计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WF)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase中英文数据库，检索时间从建库至2021年7月18日。中文检索词为慢性疲劳综合征、疲劳综合征、虚劳、中医药、中药；英文检索词为Medicine、 Chinese Traditional、Chinese medicine、Chinese Traditional Medicine、Traditional Medicine、Chronic fatigue syndrome、fatigue syndrome、fatigue、Fatigue Syndrome、Chronic。在上述各数据库中交叉检索，以免遗漏。同时手工检索谷歌及百度学术，并从参考文献中进行追溯查找。根据数据库特点制定检索策略。

以华南师范大学继续教育学院为例，由于C语言程序设计课程一般一周4节课，学生参加全国统一考试时间为每年的4月份和10月份。C语言程序设计课程是实践性比较强的课程，要求学生掌握基本的编程语句、语法规则，经过动手编程提升学生的编程逻辑思维能力，为后续的专业课夯实基础，但因实验课时缺乏，造成学生动手编辑能力较差，授课效果不理想。

2.4.3 中药组与非中医组免疫指标IgA、IgG、IgM比较 共7项研究报告了免疫指标IgA、IgG、IgM检测结果。异质性检验见异质性均较大，均采用随机效应模型进行分析，IgA其MD=0.33，95% CI(0.28，0.37)，P<0.00001；IgG其MD=1.32，95% CI(1.17，1.47)，P<0.00001；IgM其MD=0.25，95% CI(0.22，0.29)，P<0.00001。结果表明中药治疗CFS患者免疫指标改善数值高于非中医组，差异有统计学意义。如图5、图6、图7所示。

1.5 统计学方法 运用RevMan 5.4进行统计学分析。先进行异质性检验，根据异质性大小，选择随机或固定效应模型进行分析。二分类变量采用相对危险度(RR)作为效应指标，连续性变量采用平均数差(MD)作为效应指标，均以95%置信区间(CI)表示。运用敏感性分析评估研究结果的稳定性。运用漏斗图判断是否存在发表偏倚。

1.4 文献信息提取与质量评价 由2名研究员独立完成，出现分歧时，通过讨论或征求第三位研究者意见决定。信息提取按事先设计的信息提取表提取，内容主要包括： ①纳入研究的基本信息(题目、作者、发表时间)；②纳入研究基本特征(样本量、治疗措施、疗程、结局指标)；③文献质量评价和研究方法学信息(研究设计方案、随机方法、盲法及隐藏方案、失访/退出情况)；④基线、不良反应、随访情况。信息缺失尽量与作者联系获取补齐，若联系不上则删除该研究。纳入研究方法学质量评价按照 Cochrane 协作网的风险偏倚评估工具进行评价，内容包括：①随机方法；②盲法的实施；③分配隐藏的实施；④结果数据的完整性；⑤有无选择性报告结果；⑥其他偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 运用数据库及其他途径共检出10384 篇相关文献篇，经去重、标题和摘要初筛及全文筛选，最终纳入35篇符合纳排标准文献，共有2878例患者。具体流程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

①收集项目区的基本资料，包括自然、地理、人口、社会经济状况等，以及水文气象、地形地质、水环境和历年洪涝灾害情况等资料。

表1 纳入文献基本特征表

2.3 纳入文献方法学质量评价 纳入35项RCT研究中，有12项研究[7,9,12-13,17-19,22-24,35,38]说明了随机方法，评为低风险，其余仅提及随机，评为高风险；3项研究[17,28,41]采用了盲法，评为低风险，其余不清楚；分配隐藏均不清楚；所有文献数据完整，4项研究[9,13,18,41]报告了失访，评为低风险；所有文献均无选择性报告，且其他偏倚来源不清楚。

2.4.2 中药组与非中医组疲劳量表FS-14得分比较 共15项研究报告了中药治疗CFS患者的疲劳量表FS-14得分。异质性检测I2=75%，P<0.00001，存在异质性，采用随机效应模型分析，MD=-1.72，95% CI(-1.81，-1.62)，P<0.00001。结果表明中药组治疗CFS得分低于非中医组，差异有统计学意义。如图4所示。

小伙子家很穷。姑娘的父母当时特别反对这门婚事，但姑娘看上了小伙子的人，执意要嫁，便在家人的反对中，毅然嫁给了小伙子。

2.4.1 中药组与非中医组总有效率比较 共32项研究报告了中药治疗CFS 患者的总有效率。异质性检测I2=73%，P<0.00001，存在异质性，因而采用随机效应模型分析，RR=1.47，95% CI(1.40，1.55)，P<0.00001。结果表明中药组治疗CFS的总有效率高于非中医组，差异有统计学意义。如图2所示。经敏感性分析，发现有8项研究[17-19，25，28，33-35，37]导致异质性增大，将其全部去除后，I2= 0%，P=0.87，采用固定效应模型分析，RR=1.31，95% CI(1.25，1.38)，P<0.00001。采用漏斗图检测发表偏倚，结果表明图形不对称，纳入研究原始文献存在发表偏倚。如图3所示。

图2 中药组与非中医组疗效比较森林图

图3 中药组与非中医组疗效比较漏斗图

2.4 结果分析

2.2 纳入文献基本特征 35篇纳入文献中研究对象共计2878例，干预组1466例，脱落4例，对照组1412例，脱落6例，最终纳入2868例。诊断标准明确，基线均衡可比。详见表1。

图4 两组疲劳量表FS-14得分比较森林图

1.3 文献筛选 运用Endnote进行文献管理。将检索到的文献导入Endnote，先进行自动与人工结合查重，筛除重复文献；然后通过阅读题目和摘要，筛除不符合纳排标准的文献；再检索下载可能符合纳入标准的文献全文，阅读全文，确定最终纳入文献。

有许多人认为生病、手术后身体很虚，就买燕窝和冬虫夏草等保健品进行大补，但其实不然，营养学家对此表示，病人在身体恢复阶段各部分机能都没有步入正轨，过量服用补品反而不利于身体康复，还可能产生副作用。患者入院治疗，医生就会制定符合病人情况的饮食计划，合理地进行营养搭配，病人在恢复期间不能也没必要盲目进补，在有进补的计划之前，最好能请教医生，防止病上加“病”。

2.4.4 安全性报告 纳入研究中仅6项报告用了药安全性，其中1项研究治疗组有2例患者出现轻度恶心，无其他严重不良反应；其他研究均未报告。

图5 两组免疫指标IgA测量结果比较森林图

图6 两组免疫指标IgG测量结果比较森林图

图7 两组免疫指标IgM测量结果比较森林图

3 讨论

3.1 结果分析 本研究结果可见：①两组治疗CFS后总有效率方面，中药治疗CFS的临床疗效优于对照组，与彭伟等[5]研究结果相一致。中药是中医治疗CFS最主要的方法。药理学研究[42-43]证明，中药中的多糖具有抗氧化功效，并且能够提高机体免疫能力。纳入文献异质性较高，经敏感性分析，去除导致异质性增大的研究，Meta分析结果P<0.00001，说明中药治疗CFS的临床疗效优于对照组具有稳定性。异质性可能与诊断标准、干预措施中的中药不完全一致有关。其偏倚风险分析结果可见，漏斗图图形不对称性，说明纳入文献存在发表偏倚。可能与阳性结果更易发表等有关。②两组治疗CFS后的疲劳量表FS-14评分方面，中药组疲劳量表评分低于非中医组，可见中药改善疲劳的效果优于非中医治疗。疲劳量表FS-14评分是评判治疗对疲劳的作用常用工具之一，具备一定可靠性，应用较广。③两组治疗CFS后免疫指标IgA、IgG、IgM测量值方面，中药治疗CFS患者免疫指标改善情况优于非中医组，能有效提高患者免疫力。免疫指标是中药治疗CFS现有文献中仅有的客观结局指标。其他关于中医治疗CFS的Meta分析文献中，尚未见该项指标的报道。

3.2 研究的不足及展望 本研究文献来源主要是通过检索中英文文献数据库获得，其他途径使用少，未获得相关文献；文献语言限制为中英文，排除了其他语言相关文献；最终得以纳入的文献均为中国大陆与香港发表文献，具有地域限制性。纳入文献中的CFS患者，虽西医诊断标准明确，即1988年(或1994年)美国疾病预防与控制中心制定(或修订)的慢性疲劳综合征诊断标准，但中医诊断标准或有或无，且标准不一致，12项研究报告了中医证型，主要为肝郁脾虚型与肝郁血虚型。试验组干预措施均为纯中药，但非同一种中药，相互间存在差异性；且干预不含中药与其他治疗的合用，未能报告相关结果。纳入文献结局指标多样，本研究选取了三个运用较多的指标作为主要与次要结局指标进行了分析与报告，未报告所有结局指标Meta分析结果。本次研究纳入文献质量不高，证据强度较弱。未来的研究者可以进一步纳入高质量随机对照试验，就某一中药对某一中医证型的CFS治疗效果及安全性进行Meta分析，为临床实践提供更加切实可行的参考。

综上，中药治疗慢性疲劳综合征在临床疗效、疲劳改善以及免疫功能改善方面有优于非中医疗法的效果，安全性有待进一步确证。