复方苁蓉益智胶囊联合尼麦角林治疗脑小血管病相关认知障碍的疗效观察

李 琳，曾 嵘，李万婷，王 莲

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指一组累及脑内的小动脉、穿支动脉、毛细血管、微静脉以及小静脉的临床病理综合征。目前已知的该临床疾病谱系包括新发皮质下小梗死(RSSI)、推测血管起源的白质高信号(WMH)、推测血管起源的腔隙(Lacunes)、扩大的血管周围间隙(EPVS)、脑微出血(CMB)、凸面皮层含铁血黄素沉积和皮层微梗死、脑萎缩[1-2]。脑小血管病起病隐匿，进展缓慢，临床表现为认知功能障碍、抑郁、焦虑、步态异常等[2]。脑小血管病相关认知障碍(cerebral small vessel cognitive impairment，CSVCI)早期无明显症状，不易被发现，若不尽早治疗，后期将发展为不可逆的血管性痴呆(vascular dementia，VD)。研究发现可通过药物改善该阶段认知减退的症状[3]，因此，早期发现并且积极治疗CSVCI对延缓血管性痴呆具有重要的临床意义。根据CSVCI的临床表现，将其归属于中医的“痴呆”“善忘”等范畴。肝肾亏虚、痰瘀阻络是本病的基本病机，文献报道对该病的治疗主要以开郁逐痰开窍、活血化瘀、平肝泻火治其标，辅以扶正补虚、充养脑髓正其本。中药复方在改善认知功能方面具有悠久的历史和丰富的实践经验[4-5]，复方苁蓉益智胶囊具有益肾养肝、活血化浊、健脑增智的功效。本研究观察复方苁蓉益智胶囊、尼麦角林以及两者联合用药对CSVCI病人同型半胱氨酸(Hcy)和中医证候积分的影响。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 西医诊断符合《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南(2019)》[6]中的诊断标准。

1.1.2 中医诊断标准 符合《中医病证诊断疗效标准》中“中风痴呆”的辨证要点，主症：智能减退，沉默寡言，表情淡漠；次症：善忘，言语不利，倦怠乏力，头晕耳鸣，腰膝酸软，失眠多梦，喜怒不定；舌脉象：舌质暗或有瘀点(斑)，或舌质淡，苔白腻，脉弦滑。主症2项+次症2项+舌脉可辨为肝肾亏虚、痰瘀阻络证[7]。

1.2 纳入标准 ①年龄≥18岁；②符合脑小血管病临床诊断标准和影像学诊断标准[2]；③符合血管性认知功能障碍诊断标准[8]；④符合神经心理学评估中蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[9]和简易智力状态检查量表(MMSE)[10]评分标准：MoCA 评分<26 分(若受教育年限在12年及以下者加1分)，并且 MMSE 评分(中学及以上学历>24 分，小学>20 分，文盲>17 分)判定为认知功能障碍；⑤中医辨证符合肝肾亏虚、痰瘀阻络证诊断标准；⑥签署知情同意书者。

1.3 排除标准 ①经检查证实为大动脉病变、关键部位脑梗死导致的认知功能障碍病人；②非血管因素所致的脑白质变性、单纯性阿尔茨海默病、帕金森病病人；③经检查证实有脑外伤、脑肿瘤、多发性硬化、脑炎、中毒、代谢异常等可引起认知功能障碍的其他疾病病人；④具有语言、视力、听力障碍或抑郁等精神障碍可能影响认知检查及认知训练者；⑤文盲无法配合认知训练和认知功能评定者；⑥曾有滥用酒精、药物的病人；⑦合并有严重的其他系统疾病病人；⑧正在参加其他临床试验者。

1.4 脱落标准 ①临床研究时，依从性差，影响有效性和安全性评价者；②临床研究时，发生严重不良事件、并发症以及特殊生理变化，不宜继续接受观察者；③临床研究时，自行退出者；④非规定范围内联合用药，特别是合用改善认知功能的药物，影响有效性和安全性判断者；⑤因其他各种未知原因在疗程未结束时退出者、失访或死亡者。

1.5 一般资料 根据研究设计中的纳入标准和排除标准，按照统计学要求，遵照赫尔辛基宣言并获得医院伦理委员会批准，病人均知情同意。选取2020年4月—2021年3月在山西省人民医院收治的脑小血管病相关认知功能障碍病人105例。采用随机区组设计方案将病人分为3组。治疗1组35例，女18例，男17例；受教育程度：文盲3例，小学7例，初中13例，高中6例，中专3例，专科3例。治疗2组35例，女18例，男17例；受教育程度：文盲2例，小学7例，初中13例，高中6例，中专3例，专科4例。对照组35例，女18例，男17例；受教育程度：文盲3例，小学7例，初中13例，高中6例，中专3例，专科3例。3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.6 治疗方法 3组均采用调节血糖、血脂、血压以及抗血小板聚集、预防脑水肿、降颅压等治疗。治疗1组给予复方苁蓉益智胶囊(辽源誉隆亚东药业有限责任公司生产，规格：每粒0.3 g)每次3粒，每日3次，餐后口服。对照组给予尼麦角林(辉瑞制药有限公司)每次10 mg，每日3次，餐后口服。治疗2组给予复方苁蓉益智胶囊每次3粒、尼麦角林10 mg，每日3次，餐后口服。3组疗程均为6个月。

1.7 观察指标

1.7.1 认知功能 治疗前、治疗3个月以及治疗结束(6个月)时分别采用MMSE量表和MoCA量表评估病人认知功能。MMSE量表总分30分，若中学及以上学历<24 分，小学<20 分，文盲<17 分提示存在认知功能障碍；MoCA量表总分30分，若<26分提示存在认知功能障碍。量表评分越高，说明病人的认知功能越好；反之，则表示认知障碍严重。

1.7.2 中医证候积分 3组分别在治疗前、治疗3个月以及治疗结束(6个月)时进行中医证候积分评定。中医证候积分总分30分，≥7分为该证候成立；8～14分为轻度，15～22分为中度；23～30分为重度。

1.7.3 血清Hcy水平 在治疗前、治疗3个月及治疗结束(6个月)时抽取病人清晨空腹肘部静脉血3 mL，常规离心后，采用酶联免疫吸附法测定血清Hcy水平。

1.7.4 安全性评估 治疗前后分别对病人进行血、尿、便常规、肝肾功能和心电图等相关常规检查。

2 结 果

2.1 3组治疗前后MMSE评分比较 3组治疗前MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月，3组MMSE评分均较治疗前上升，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗2组治疗3个月、治疗6个月MMSE评分高于对照组，且治疗2组治疗3个月MMSE评分高于治疗1组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 3组治疗前后MMSE评分比较() 单位：分

2.2 3组治疗前后MoCA总评分比较 3组治疗前MoCA总评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月，治疗1组、治疗2组MoCA总评分均较治疗前升高，治疗1组和治疗2组治疗6个月MoCA总评分高于对照组，治疗2组治疗3个月、治疗6个月MoCA总评分高于治疗1组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 3组治疗前后MoCA总评分比较() 单位：分

2.3 3组治疗前后MoCA各个认知域评分比较 经单因素方差分析，在视空间及执行能力方面，3组治疗3个月、6个月均有良好治疗效果(F=26.02，P<0.05；F=84.57，P<0.05)。组间比较，治疗3个月时治疗2组优于治疗1组和对照组，治疗6个月时，治疗1组优于对照组，治疗2组优于治疗1组和对照组。在命名方面，3组治疗3个月、6个月均有良好治疗效果(F=3.97，P<0.05；F=14.44，P<0.05)。组间比较，治疗3个月时治疗2组优于治疗1组，治疗6个月时，治疗2组优于治疗1组和对照组。在注意及计算力方面，3组治疗3个月、6个月均有良好治疗效果(F=12.32，P<0.05；F=33.95，P<0.05)。组间比较，治疗3个月时治疗2组优于治疗1组和对照组，治疗6个月时治疗1组和治疗2组均优于对照组。在语言方面，3组治疗3个月、6个月均有良好治疗效果(F=2.29，P<0.05；F=24.52，P<0.05)。组间比较，治疗3个月时治疗2组优于对照组；治疗6个月时治疗1组和治疗2组均优于对照组。在延迟回忆方面，3组治疗3个月、6个月均有良好治疗效果(F=16.52，P<0.05；F=58.47，P<0.05)。组间比较，治疗3个月时治疗2组优于治疗1组和对照组，治疗6个月时治疗1组优于对照组，治疗2组优于治疗1组和对照组。在抽象方面，3组治疗3个月、6个月均有良好治疗效果(F=22.33，P<0.05；F=28.90，P<0.05)。组间比较，治疗3个月和6个月时治疗2组均优于治疗1组和对照组，治疗2组有明显的变化趋势。在定向力方面，3组在定向治疗3个月、6个月均有良好治疗效果(F=13.96，P<0.05；F=20.89，P<0.05)。组间比较，治疗3个月和治疗6个月时治疗1组和治疗2组均优于对照组。详见表3。

表3 3组治疗前后MoCA各子项积分比较() 单位：分

2.4 3组治疗前后中医证候积分比较 治疗3个月、6个月时，3组中医证候积分均较治疗前降低(P<0.05)；治疗1组治疗6个月时中医证候积分低于对照组(P<0.05)，治疗2组治疗3个月及6个月时中医证候积分低于对照组和治疗1组(P<0.05)。详见表4。

表4 3组治疗前后中医证候积分比较() 单位：分

2.5 3组治疗前后Hcy水平比较 治疗6个月，3组Hcy水平均较治疗前降低(P<0.05)，3组治疗前及治疗3个月Hcy水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月时，治疗1组Hcy水平低于对照组(P<0.05)，治疗2组Hcy水平低于对照组和治疗1组(P<0.05)。详见表5。

表5 3组治疗前后Hcy水平比较() 单位：μmol/L

2.6 安全性 治疗结束后，3组血、尿、便常规，心电图及肝肾功能等均无明显变化，病人在整个用药观察期间无不良反应发生，通过电话、微信随访，治疗过程中无病例脱落。

3 讨 论

脑小血管病已成为神经系统疾病最新研究的热点。2008年国际脑卒中会议及欧洲脑卒中会议提出，脑小血管病与脑卒中、认知及情感障碍、步态不稳及机能老化等密切相关；2021年中国脑小血管病诊治专家共识中指出，随着脑小血管病逐渐加重，病人可出现认知、运动、情感和二便障碍的情况[2]。早在2008年世界卒中日研究发布：年龄在70岁以上人群中，3/5的认知障碍病人是由脑小血管病引起的[11]。有研究发现，CSVCI主要表现为执行功能减退和注意力下降，包括语言的流利度降低、处理信息的速度减慢、延迟回忆的能力下降[12]。

本研究发现，单用复方苁蓉益智胶囊和尼麦角林均能改善病人的认知功能，但单用复方苁蓉益智胶囊病人的MMSE评分、MoCA总评分及各子项评分、中医证候积分以及Hcy水平改善情况优于单用尼麦角林的病人，这也可能与复方苁蓉益智胶囊能多途径、多靶点改善认知功能有关。复方丛蓉益智胶囊中制何首乌补肝肾、益精血、消痰毒、泻肝风，标本兼顾，为君药。肉苁蓉、荷叶、地龙三药合用祛痰瘀、通脑络。诸药合用补肾精以充髓海，消痰毒以通气血，脑复其养，则智力复。何首乌和肉苁蓉之药性温热，需地龙和漏芦的寒性制约，药性温和，故而病人服用后未出现不良反应。现代药理研究发现，肉苁蓉中提取出的乙醇苷类、多糖素类等成分和少量生物碱及氨基酸类成分能提高脑内神经生长因子(NGF)水平，胆碱能系统与人的记忆密切相关，肉苁蓉能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)过度激活，从而保证突触间隙乙酰胆碱(ACh)处于正常水平；也能促进海马神经突触形成和细胞的分化等，以此来改善认知功能[13]。漏芦提取物中的漏芦甾酮总可能通过增强中枢胆碱能系统来改善记忆[14]。制何首乌中特有的二苯乙烯苷具有抗氧化、清除自由基、促智等作用。一项动物实验表明，何首乌通过调节抑制细胞凋亡的Bcl-2、Bax蛋白表达，改善了认知障碍大鼠的认知能力[15]。CSVCI的发生与脑内微循环障碍有关，地龙、肉苁蓉皆能有效改善微循环并且能抑制神经细胞的凋亡，起到改善认知功能的作用[16-17]。

本研究证明，使用复方苁蓉益智胶囊联合尼麦角林的病人治疗过程中无不良反应发生，治疗效果优于单用复方苁蓉益智胶囊的病人，尤其是MoCA各子项评分，各子项评分改善程度与服药时间成正比。服用药物3个月后，病人的视空间、注意及计算能力、延迟回忆明显改善，且改善效果优于单用复方苁蓉益智胶囊和单用尼麦角林的病人；服用药物6个月后，视空间、注意及计算能力、延迟回忆评分改善更明显。复方苁蓉益智胶囊联合尼麦角林较单独使用复方苁蓉益智胶囊或尼麦角林治疗CSVCI药效稳定且持久，能有效提高病人认知水平，延缓病情的发展，其机制可能为复方苁蓉益智胶囊联合尼麦角林能更好地促进机体对药物的吸收。《中国痴呆诊疗指南(2012)》中就提出中西医结合干预认知障碍，明确辨证论治思想指导下的中药治疗策略[18]。

本研究发现复方苁蓉益智胶囊在改善Hcy水平方面效果更好，这可能与复方苁蓉益智胶囊改善病人认知能力后，日常生活的能力也得到提高，生活态度积极，日常饮食中摄取了合理维生素有关。血Hcy水平增高与CSVCI的发生密切相关，高Hcy可以通过氧化刺激内皮细胞产生多种炎性细胞因子激活氧自由基产生和引起钙超载等，导致内皮细胞功能损伤和血脑屏障受损，进而导致神经细胞受损及认知功能下降[19]。因此，调控血Hcy水平对防治CSVCI有一定临床价值，在临床诊治高Hcy时，除口服相应维生素外，还可加用复方苁蓉益智胶囊，积极改善高Hcy，预防CSVCI的发生及发展。

单用复方苁蓉益智胶囊优于单用尼麦角林，若两者联合使用治疗效果最佳。CSVCI病程漫长，治疗达到6个月时，治疗效果优于治疗3个月，但未能证明6个月疗程是否为最佳治疗时长和具有远期疗效，同时未对复方苁蓉益智胶囊的不同剂量进行研究，下一步可展开不同用药剂量和治疗疗程的相应研究。除此之外，本研究病例数较少，之后应开展多中心随机对照临床研究，充分评估复方苁蓉益智胶囊的远期疗效及安全性。