基于数据挖掘探讨中医药治疗冠心病PCI术后再发心绞痛气虚血瘀证的用药规律

刘子贤，包 宇，乔利杰，赵佳琳，彭广操，朱明军

冠心病在我国发病率逐年增高，现患病人数超过1 100万例，已成为重大公共卫生问题[1]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)可疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉，快速改善心肌血流灌注，是治疗冠心病的重要手段之一[2]。根据全国介入心脏病学论坛报告，直至2020年中国大陆登记注册完成PCI病例已超过96万例[3]。随着PCI技术在心血管领域的广泛使用，支架内再狭窄、支架内血栓及缺血再灌注损伤导致病人术后再发心绞痛、心肌梗死、恶性心律失常甚至心源性猝死等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)日益成为PCI术后的突出问题[4]。研究表明，PCI术后血管内皮损伤、血管再通后的氧自由基反应和脂质过氧化反应，可刺激炎性因子及多种细胞因子相互作用，导致诸多不良心血管事件的发生[5]。即使在标准药物治疗下，术后仍有20%～34%的病人反复发生心绞痛[6]，目前，西医治疗主要根据复发的病因及冠状动脉严重程度，选择强化抗心绞痛药物治疗或行PCI再灌注治疗，但仍无法从根本上终止冠状动脉粥样硬化进程、降低远期MACE的发生率[7]。

冠心病PCI术后再发心绞痛属于中医学“胸痹”“心痛”范畴。血瘀作为本病主要病机贯穿始终，气虚既可由血瘀引起，又可加重血瘀的发生发展[8]。研究显示，气虚血瘀证是冠心病PCI术后再发心绞痛最常见中医证型[9]。目前，围绕气虚血瘀的病因病机，诸多学者应用成方、自拟方、中成药辨证治疗冠心病PCI术后再发心绞痛临床疗效显著，可降低MACE发生率，改善生活质量[10-12]，但尚无针对PCI术后再发心绞痛气虚血瘀证的用药规律总结。因此，本研究系统整理了中医药治疗PCI术后再发心绞痛气虚血瘀证的临床研究文献，采用数据挖掘的方法探究本病用药特点及配伍规律，以期为临床用药提供参考。

1 资料与研究方法

1.1 资料来源 以“冠心病”“冠状动脉粥样硬化性心脏病”“冠状动脉介入术后”“PCI术后”“再发心绞痛”“气虚血瘀证”为关键词，系统检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、PubMed数据建库至2022年3月关于中医药治疗冠心病PCI术后再发心绞痛气虚血瘀证的临床研究文献。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①临床随机对照试验、临床观察性研究；②符合2020年《冠状动脉血运重建术后心绞痛中西医结合诊疗指南》[13]中关于冠心病PCI术后再发心绞痛气虚血瘀证的诊断标准；③病人采取中药汤剂及中成药治疗，所用处方药物组成、剂量及用法明确，疗效确切。

1.2.2 排除标准 ①冠心病PCI术冠状动脉开通失败或PCI术后合并严重并发症的文献；②动物实验、个案报道、药理研究、综述及经验总结类文献；③中药注射液、单味中药；④处方无药物组成或临床疗效不明确的文献。

1.3 数据处理

1.3.1 数据规范化 根据《中药学》[14]及《中华人民共和国药典》[15]统一与规范文献中出现的中药名称及其性、味、归经、功效。①将别称、用药部位或炮制方法不同的同种药物统一名称，如山萸肉、酒萸肉规范为山茱萸，全瓜蒌、瓜蒌皮规范为瓜蒌，烫水蛭、水蛭粉规范为水蛭；②去除药性程度修饰词，规范药性为寒、热、温、凉、平5类；③规范药味为酸、苦、甘、辛、咸、淡、涩7类。

1.3.2 数据量化 将所纳入文献的中药采用二值量化处理，将“有”赋值为“Y”，将“无”则赋值为“N”。每味中药的性、味、归经及功效类别出现1次为一个统计单位，凡一味药出现多个药味或归经者，则分别进行统计。

1.4 统计学处理 使用Excel 2019建立数据库，对数据中药物的使用频次与中药属性(性、味、归经及功效类别)进行频数分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0基于Apriori算法进行关联规则分析，设置最低条件支持度>25%，最小规则置信度≥90%，最大前项数5，结果导入Cytoscape 3.6制作高频药物关联网络图。选用IBM SPSS Statistics 25.0对高频药物进行系统聚类分析。

2 结 果

2.1 冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证临床常用方 最终获得文献36篇，涉及处方34首，其中1首未命名，暂以“自拟中药方”命名，包含中药88味，共治疗1 336例病人。详见表1。

表1 冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证临床常用方 单位：例

2.2 临床用药使用情况 36篇文献中，共涉及中药88味，总使用频次367次，其中使用频次≥5次的中药共21味。详见表2。

表2 冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证临床高频药物使用情况(使用频次≥5次，n=367)

2.3 功效分类 将88味中药进行功效分类统计，涉及16种药物类别，其中以补虚药(29.22%)与活血化瘀药(27.88%)使用占比较大。详见表3。

表3 冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证临床用药功效分类(n=367)

2.4 中药属性 治疗冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证中药的药性以温、寒、平较多，药味以甘、苦、辛为主，药物以归肝经、脾经、心经居多。详见表4。

表4 冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证临床用药中药属性

2.5 高频药物关联规则分析 对本研究中使用频次≥5次的21味中药进行关联规则分析，共获得常用药对20组。所得结果中两项药对9组，3项药对11组，分别以“黄芪-当归”“黄芪-当归-川芎”支持度最高，见图1。其中，药物频数与点的大小呈正相关，药物间关联强弱程度用连线粗细与深浅表示，关联分析结果见表5。

表5 冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证临床高频用药的二、三项关联分析结果

图1 冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证临床高频用药关联网络图

2.6 高频药物聚类分析 对本研究中使用频次≥5次的21味中药进行系统聚类分析，当截距为24，聚4类时效果最佳。聚类结果见表6，聚类谱系图见图2。

表6 冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证临床高频用药聚类分析

图2 冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证临床高频用药聚类谱系图

3 讨 论

单味药物频次分析结果显示，高频使用药物有黄芪、川芎、丹参、当归、甘草等，符合《冠状动脉血运重建术后心绞痛中西医结合诊疗指南》[13]中针对冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证的用药推荐。黄芪补气升阳，为治疗气虚证之要药。现代药理研究表明，黄芪甲苷可通过抑制氧化应激与炎症反应，调节血管收缩舒张，改善血管内皮功能[52]。当归补血活血，可调节异常氨基酸及脂质代谢，降低血液黏度及血浆纤维蛋白原水平[53]，防治PCI术后支架内再狭窄的发生。川芎活血行气，乃“血中气药”，使气行则血行，通而不痛。川芎通过激活环磷酸鸟苷(cGMP)-活化蛋白激酶G(PKG)信号通路抑制细胞凋亡，减轻心肌缺血损伤[54]。丹参气厚而色赤，可入血归心、凉血祛瘀。丹参提取物可有效抑制、清除氧自由基，从而降低心肌缺血再灌注损伤[55]。甘草补脾益气、缓急止痛，异甘草素通过激活Janus激酶2(JAK2)/信号转导与转录激活子3(STAT3)信号通路，增加金属硫蛋白表达量，减轻心肌缺血/再灌注损伤，缓解再灌注导致心肌梗死的面积[56]。

按功效分类统计，补虚药与活血化瘀药使用频率最高，合计占比超过50%。胸痹心痛核心病机为气虚血瘀，气虚而机体失于濡养，不荣则痛，血瘀经络不通、脏腑瘀滞，不通则痛，大量运用补虚药与活血化瘀药符合本病气虚血瘀证益气活血、化瘀止痛的治疗大法。药物属性统计结果显示，药性以温、寒、平较多，寒温相伍以制性存用，治疗主症同时防止胸痹日久，邪正相争而生寒热错杂之证；药味以甘、苦、辛为主，甘味能补能缓，配合辛开苦降、使气机条达、补而不滞；药物以入肝经、脾经、心经居多，《难经》曰：“虚则补其母、实则泻其子”，心经本虚标实之证，宜肝、心、脾三经同治。

高频药物关联规则分析结果中，两项药对中“黄芪-当归”支持度最高，3项药对中“黄芪-当归-川芎”支持度最高，这表明冠心病PCI术后心绞痛气虚血瘀证的治疗多以黄芪、当归为核心药对。黄芪配伍当归乃金元四大家李东垣补气生血之名方“当归补血汤”，方中黄芪量重力专，大补脾肺之气以资化源，配伍小剂量当归活血和营，使气血各有所归。

高频药物聚类分析获得4个聚类组合，聚类1为红花、桃仁、地龙、赤芍、川芎、黄芪、当归、甘草、枳壳、柴胡，此乃王清任名方补阳还五汤加减。原方以气虚为本，血瘀为标，体现了王清任“因瘀致虚”的理论，故君用黄芪补气升阳，臣药当归补血活血，佐以桃红等祛瘀之品，配合地龙行走全身，以行药力，共达益气活血之功。清代名医唐容川在《血证论》中记载：“邪气不去而补之，是关门逐贼；瘀血未除而补之，是助贼为殃”，这表明虚实夹杂者一味补之反而助邪为患。聚类1在补阳还五汤的基础上加用柴胡、枳壳一升一降，避免“虚不受补”，达益气活血、理气行滞之效，适用于气虚血瘀兼有气滞的病人。聚类2为党参、茯苓，是益气健脾代表方四君子汤的重要组成部分。冠心病PCI术后再发心绞痛气虚血瘀证病人长期规律口服阿司匹林等抗血小板药物，易导致胃黏膜损伤，出现胃肠道不良反应。对于这类脾胃受损病人，加用党参、茯苓以健脾益胃，有效保护胃黏膜细胞[57]，减轻胃肠道症状。聚类3为三七、水蛭、葛根、延胡索。三七化瘀生新定痛，水蛭破血通经，葛根通经活络，延胡索善治各种瘀血疼痛，四药合用化瘀止痛力强，适用于血瘀较重、疼痛症状明显的病人。聚类4中人参、麦冬、降香、瓜蒌、丹参的药物组合为参松养心胶囊的加减方，方中人参、麦冬益气滋阴，降香、丹参活血祛瘀，加用瓜蒌以涤痰宽胸，适用于气阴两虚、痰瘀阻络病人。研究表明，参松养心胶囊可降低机体炎性因子水平，减轻心绞痛症状[58]。

综上所述，本研究通过频次、关联规则及系统聚类分析等数据挖掘手段，探讨了冠心病PCI术后再发心绞痛气虚血瘀证临床用药特点及遣药组方规律，对中医药治疗本病提供一些参考。但是本研究纳入的文献多为个人经验方总结或院内制剂，结果与临床实际情况可能存在偏差。同时，鉴于本研究所纳入文献质量不高，如部分研究存在样本量较小、样本分配与盲法未提及等问题，因此，结果有待大样本、多中心的临床随机双盲对照试验加以验证。