胚胎发育不良性神经上皮肿瘤1例报道并文献复习

黄小梅，张 帆，江晓春，许金亮，庞金金，卢林明

(1.皖南医学院 病理学教研室，安徽 芜湖 241002；2.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 a.病理科;b.神经外科，安徽 芜湖 241001；3.皖南医学院 临床医学院，安徽 芜湖 241002)

胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(dysembryoplastic neuroepthelial tumor，DNT)属于较少见的良性神经上皮肿瘤，1988年Daumas Duport等[1]首次报道。1993年WHO脑肿瘤分类修订版中正式将其归类于神经元和混合神经元神经胶质肿瘤，属WHOⅠ级。2004年该病在我国首次报道[2]。本研究回顾性报道1例经复旦大学附属华山医院病理会诊明确诊断的DNT，旨在提高对该疾病的认识水平。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患者，女性，17岁，因“突发一过性意识不清伴抽搐3 h”入院。患者运动后突发意识不清，四肢抽搐，口吐白沫，持续约1 min，后自行好转，但不能回忆所发生事情，宁国市人民医院头颅CT示：右侧额顶叶多发低密度灶。遂于2019年4月14日转入弋矶山医院，门诊拟“右侧额顶叶多发占位”收住入院。入院后行头颈部MRI平扫+增强提示：病灶呈多结节样，T1WI呈低信号(图1A)，T2WI呈高信号(图1B)，边界较清，周围无水肿和占位效应，增强后其内可见结节状、环形不均匀强化(图1C)，考虑肿瘤性病变。

图1 头颅MRI平扫和增强检查

1.2 方法 手术切除标本经10%中性福尔马林溶液固定，取材、常规脱水、石蜡包埋，4 μm厚切片，行常规HE染色。免疫组化染色采用EnVision法，所用抗体GFAP、S-100蛋白、NF、Syn、CD57、p53、Vimentin、CK(AE1/AE3)、EMA、Ki-67等均购自北京中杉金桥公司，采用全自动免疫组化仪，操作步骤按试剂盒说明书进行，并设置对照试验。部分免疫组化(Olig2、NeuN、INA、CD34)、荧光原位杂交及ARMS-PCR/Sanger测序在复旦大学附属华山医院完成。

2 结果

2.1 巨检 灰白灰红色块状碎组织一堆，大小共约30 mm×26 mm×12 mm，质地较软，切面部分区域呈胶冻样半透明，灶区伴有微囊。

2.2 镜检 肿瘤组织呈多结节状，与周围脑组织分界尚清(图2A)；结节内含有丰富的淡蓝色黏液样基质，伴微囊腔形成(图2B)；结节内可见少突胶质细胞样细胞(oligodendroglia-like cells，OLC)、星形细胞及少数神经元等，其中以OLC为主，呈弥漫(图2C)或结节状分布，细胞形态较一致，胞质透亮，核圆形、轻度不典型，核周空晕似“鱼眼”样(图2D)；灶区形成特异的胶质神经元结构，可见单个神经元(蓝色箭头所示)如“浮蛙”样漂浮在黏液样基质中(图2E)，周围由OLC、星形细胞及分枝状薄壁血管分隔(图2F)，未见核分裂像及坏死；肿瘤周围可见局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)。

2.3 免疫表型 星形细胞GFAP(+)(图2G)；少突胶质细胞样细胞Olig2(+)、S-100蛋白(+)(图2H)、CD57(部分弱+)、p53(3%，+)；神经元NeuN(+)、NF(-/+)、Syn(+)、INA(-/+)；Vimentin(-)、AE1/AE3(-)、EMA(-)、CD34(-)，Ki-67(3%，+)。

A.HE×40；B.HE×200;C.HE×100；D.HE×400；E.HE×400；F.HE×200；G.免疫组化EnVision法×400；H.免疫组化EnVision法×400。

2.4 分子检测结果 ARMS-PCR/Sanger测序检测BRAF(V600E)、IDH1(R132)/IDH2(R172)基因突变结果均显示野生型。多色荧光原位杂交(FISH)检测结果：GLP 1p36/GLP 1q21=324/400=0.81>0.7，GLP 19q13/19p13=330/400=0.825>0.7，1p与19q均无杂合性缺失。

2.5 病理诊断 右侧顶叶DNT(复杂型)；WHO分级：Ⅰ级。

3 讨论

DNT是一种较少见的神经元和神经胶质混合的良性肿瘤，WHO分级Ⅰ级。由于DNT发病率较低，对其认识不足，临床上易被误诊而过度治疗，因此，掌握DNT临床病理特征及影像学特点并正确诊断尤其重要。

3.1 临床特征 DNT好发于儿童和青少年，90%以上患者20岁之前发病，男性稍多于女性。临床表现多为药物难治性癫痫，以复杂部分性发作为主。本例患者女性，17岁，临床表现为伴有意识障碍的全面性强直-阵挛发作，神经系统检查无阳性体征，其母孕期正常，足月剖腹产，否认外伤、脑炎史、癫痫史及家族史。DNT最常见于颞叶，其次为额叶、顶叶和枕叶，小脑、脑干、丘脑等位置亦有报道[3-4]。DNT常为单病灶，亦有文献报道为多病灶[5]。

3.2 影像特征 影像学检查对DNT诊断具有重要意义。头颅CT常表现为低密度病灶，头颅MRI常表现为T1WI低信号，T2WI高信号，周边无水肿，占位效应不明显，增强扫描大多不强化。DNT影像学表现[6]分为三型：Ⅰ型为单囊型(Ⅰa)或多囊型(Ⅰb)；Ⅱ型为单结节型(Ⅱa)或多结节型(Ⅱb)；Ⅲ型为皮质发育不良型。本例患者头颅MRI显示右顶叶病灶呈多结节样，增强见结节样或环状不均匀强化影，考虑为局部胶质结节，属于Ⅱb型。DNT的MRI分型可为临床术前评估肿瘤、制定手术方案提供重要依据[7-8]。

3.3 病理特征 肿瘤大多位于皮层，边界尚清。DNT典型特征是“特异性胶质神经元成分”，即由OLC沿着轴突束状排列，形成与皮质表面垂直的柱形结构，细胞间基质呈黏液样，稀疏处形成多个微囊，本例图2E所示单个神经元如“浮蛙”一样漂浮其中，即“一蛙一池”。OLC是DNT具有诊断意义的特征，细胞形态较一致，胞质少，细胞核呈圆形或椭圆形，核周有空晕，如图2D呈“鱼眼”样或“煎蛋”样，在不同切面OLC可呈簇状围绕血管排列成腺泡状、靶样或条索样结构。本例瘤组织内缺乏淋巴细胞血管套和神经元周围卫星现象。DNT超过80%伴FCD[9]。DNT分为简单型、复杂型和非特殊型三种组织学亚型。本例瘤组织结构复杂，除有特异性胶质神经元成分外，还伴有神经胶质结节及FCD，组织学改变符合DNT复杂型。DNT免疫表型缺乏特异性，由分别表达少突胶质细胞、星形细胞和神经元等免疫标记的成分混合组成，瘤细胞增殖活性低，Ki-67<3%～8%。目前认为DNT最常见的分子遗传学改变为FGFR1突变。Rivera等[10]研究发现FGFR1突变约占DNT 58%(25/43)，酪氨酸激酶端串联复制是最常见的突变类型(约50%)。

3.4 诊断与鉴别诊断 DNT诊断主要依据术后病理形态，结合临床表现及影像学检查。

DNT主要与少突胶质细胞瘤、低级别星形细胞瘤鉴别，后两者临床上患者多为成年人，病灶多位于深部脑白质，影像学常显示瘤周水肿和明显占位效应，组织病理缺乏DNT特异性胶质神经元成分，免疫组化染色NeuN阴性。分子病理检查，少突胶质细胞瘤可携带IDH1伴有1p/19q联合缺失[11-12]，而DNT常携带FGFR1突变[10-13]和BRAFV600E突变[14-15]。

临床上，下列情况必须考虑DNT可能：①癫痫发病，年龄<20岁。②无进展性神经功能障碍，神经系统体征阴性。③影像学检查显示病灶位于皮质，尤其头颅MRI显示T1W1低信号、T2W1高信号，无占位效应且瘤周无水肿，增强扫描一般不强化。本例患者均符合上述情况。

3.5 治疗与预后 外科手术是DNT最有效的治疗方法。DNT周边增生的胶质细胞、受压脑组织及发育不良皮质均可能为致痫灶，建议术中脑电监测指导下行肿瘤+致痫灶切除，重要功能区附近的肿瘤不能行扩大切除的，可行周围皮质电灼。DNT预后良好，术后无需放疗和化疗。但有DNT恶变和复发的报道[16-19]，因此术后需要长期随访。本例在神经导航辅助下行肿瘤全切+致痫灶切除术，术后随访30个月，无肿瘤复发和癫痫发作。

综上所述，DNT是中枢神经系统良性神经上皮肿瘤，手术治疗预后良好，无需进一步放射治疗和化学药物治疗。临床、病理医生应提高对DNT的认识，避免因误诊而过度治疗对患者造成更大伤害，因此正确诊断DNT至关重要。