放疗联合多方案化疗治疗局部晚期宫颈癌的临床研究

王海蓉，戴东方，武雅琴

宫颈癌的发病率和死亡率均居女性恶性肿瘤第四位，严重威胁女性生命健康。根据最新数据分析，全世界每年约有60万的新发宫颈癌病例，约34万的死亡病例[1]。统计发现在欧美国家，由于宫颈癌筛查的普及和HPV疫苗的广泛应用导致宫颈癌的发生率已经在逐年下降[2]，而我国宫颈癌的发病率却有上升趋势，并且死亡率也较高，每年新发宫颈癌患者约11万人，死亡病例约6万人[3]。至上个世纪90年代开始，中外学者开展了大量的前瞻性随机对照研究，均表明以铂类为基础的同步放化疗可以明显改善中晚期宫颈癌患者的预后，因此同步放化疗作为中晚期宫颈癌的标准治疗模式[4-9]。国内外研究中心研究了不同化疗方案治疗中晚期宫颈癌，但对于中晚期宫颈癌患者究竟哪种方案最获益没有统一的方案，本研究通过对124例行同步放化疗的中晚期宫颈癌患者进行回顾性分析，分析放疗联合不同化疗方案在局部晚期宫颈癌治疗中的意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2012年1月至2013年2月期间在江苏省肿瘤医院放疗科进行同步放化疗的124例局部晚期宫颈癌患者的临床病理资料，纳入标准：①经组织病理学确诊为宫颈癌;②既往未进行过任何治疗;③采用2009FIGO分期进行临床分期;④按计划完成全程放疗;⑤临床及随访资料完整。排除标准：①既往行新辅助化疗的患者;②既往患其他恶性肿瘤的患者;③有严重基础疾病的患者;④合并远处转移的患者。根据化疗方案分为周化疗组(41例)和周期化疗组(83例)。

1.2 资料收集方法

收集患者的基本资料，包括住院号、姓名、年龄、入院日期、随访电话等。随访资料包括：①肿瘤最大直径，大小根据临床影像学(CT、MRI、PET-CT)检查，测量宫颈肿块最大径线，如无影像学检查提示大小，则根据两位副主任医师妇检视诊所记录的肿瘤最大径；②组织的分化程度：高、中、低分化；③组织病理学类型：鳞癌和非鳞癌(腺癌、腺鳞癌、神经内分泌癌和小细胞癌等)；④根据影像学检查提示有无盆腔淋巴结或腹膜后淋巴结转移(可疑转移的淋巴结：>1 cm且<1.5 cm，转移的淋巴结>1.5 cm)；⑤临床分期。具体临床资料见表1。

表1 124例宫颈癌患者周化疗组和周期化疗组临床资料比较

1.3 放射治疗

外照射使用三维适形放射治疗。射线能量均为6MV-X射线，采用分次量1.8～2.0 Gy，每天照射1次，每周照射5次的常规分割方式，总的照射次数为25～28次，外照射总剂量为45～50 Gy，部分患者在完成约30 Gy外照射后，为了避免正常组织的损伤，行盆腔野挡铅照射。靶区范围为：常规上界在腰椎4-5椎体之间，但若CT或者PET-CT提示有腹主动脉旁淋巴结转移者，则行腹主动脉延伸野照射(一般延伸至距转移淋巴结头端2 cm)；下界根据肿瘤的下界确定。在外照射剂量达到40 Gy后开始同步穿插腔内近距离放疗(Intracavitary brachy therapy，ICBT)。腔内近距离放疗A点单次剂量为6～7 Gy/次，每周1次，A点总剂量达28～35 Gy。

1.4 化疗

1.4.1 周化疗组 ①奈达铂 30 mg/m2静脉滴注化疗或顺铂(DDP)30 mg/m2静脉滴注化疗，共28例患者；②顺铂或奈达铂 30 mg/m2+5-Fu 0.5(FP)，共13例患者。以上两种方案一般于外照射后第1或第2天开始第1次化疗，每周1疗程，共进行3～6疗程。

1.4.2 周期化疗组 ①TP组40例。紫杉醇135 mg/m2第1天顺铂或奈达铂70 mg/m2(TP)静脉滴注化疗；②PVB组30例。长春新碱 1 mg 第1、2天，平阳霉素 15 mg第1、3天，顺铂或奈达铂70 mg/m2；③FP组5例。5-Fu 0.75 g顺铂或奈达铂70 mg/m2。以上方案于外照射后第1或第2天开始第1次化疗，每3～4周1疗程，共进行1～2疗程。

1.5 观察指标

患者的化疗和放疗不良反应分别按照WHO抗肿瘤药物分级标准与RTOG分级标准进行比较。疗效评价指标包括完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，总有效率为完全缓解+部分缓解(CR+PR)。生存率以1、3、5年计算。

1.6 随访

在治疗结束后采用门诊复查随访，部分患者采用电话随访。一般治疗结束后半年内每个月随访，2年内每3～6个月随访，5年内每6～12个月随访，随访的内容包括肿瘤指标，妇科检查，肠镜，影像学检查(颈胸全腹部CT或盆腔MRI)，必要时行全身PET-CT检查。

1.7 统计方法

所有数据采用 SPSS20.0 软件进行统计学分析。用χ2检验分析两组患者的基本临床特征，包括：年龄，肿瘤大小，分化程度，病理类型，淋巴结状态，FIGO分期。使用Kaplan-Meier方法分析患者的生存率，使用Log-rank法绘制生存曲线，P<0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

41例周化疗组中达CR者34例(82.92%)，PR者6例(14.63%)，SD者1例(2.43%)，有效率为97.56%(40/41)；83例周期化疗组中达CR者69例(83.13%)，PR者11例(13.25%)，SD者3例(3.61%)，有效率为96.39%(80/83)，两组相比差异无统计学意义(P=0.916)。

2.2 生存情况

生存随访截止至2018年2月。约92.7%的患者随访时间>5年，失访9例(失访率7.3%)。所有患者的1、3、5年生存率分别为91.9%，71.0%，66.9%，中位生存时间为60个月。

其中，周化疗组与周期化疗组相比：周化疗组患者1、3、5年总的生存率分别为95.1%，68.3%和65.9%，中位生存期为60个月。周期化疗组患者1、3、5年生存率分别为90.4%，72.3%和67.5%，中位生存期为60个月，两者结果相比差异无统计学意义(P=0.572，0.645，0.845)，见图1。

图1 周化疗组与周期化疗组生存期比较

周化疗组不同方案比较：奈达铂周化疗组中患者1、3、5年生存率分别为100.0%，71.4%和71.4%，中位生存期为60个月，顺铂周化疗组患者1、3、5年生存率分别为100%，85.7%和71.4%，中位生存期为60个月，顺铂+5-FU周化疗组患者1、3、5年生存率分别为84.6%，53.8%和53.8%，中位生存期为60个月，组内比较差异无统计学意义(P=0.644)，见图2。

图2 周化疗组不同方案生存期比较

周期化疗组不同方案比较：TP周期化疗组患者1、3、5年生存率分别为95%，75%和70%，中位生存期为60个月，PVB周期化疗组患者1、3、5年生存率分别为84.2%，68.4%和63.2%，中位生存期为60个月，FP周期化疗组患者1、3、5年生存率分别为100%，80%和80%，中位生存期为60个月，同样组内比较差异无统计学意义(P=0.644)，见图3。

图3 周期化疗组不同方案生存期比较

2.3 不良反应

急性胃肠道反应及骨髓抑制是放疗过程中发生的放疗急性反应，放射性肠炎及放射性膀胱炎是在放疗结束3～6个月后发生的放疗慢性反应。按照急性放射性损伤分级标准/欧洲治疗癌症研究组织(RTOG/EORTC)急性放射损伤分级标准分为4级，骨髓抑制按照严重程度分为4级，我们的研究结果发现周化疗组和周期化疗组之间，急性胃肠道反应和慢性反应发生率类似，差异无统计学意义(P>0.05)。在骨髓抑制方面，周期化疗组中有4例患者发生了Ⅳ度骨髓抑制，1例患者发生了直肠瘘，不良反应严重程度稍高于周化疗组，见表2。

2.4 复发与转移

随访发现同步周化疗组共有14例患者死亡，周期化疗组共有27例患者死亡，肿瘤复发及远处转移是两组患者的主要死亡原因。其中周化疗组有8例盆腔复发(19.5%)，4例远处转移(9.8%)，14例死亡(34.1%)；周期化疗组有13例盆腔复发(15.7%)，10例远处转移(12.0%)，27例死亡(32.5%)；盆腔复发率、远处转移发生率和死亡率两组相比差异无明显统计学意义(P=0.704，P=0.857)。

3 讨论

众所周知，由于局部晚期宫颈癌的手术难度大，根治性放疗是传统的常规治疗模式，但宫颈癌治疗后局控率低和远处转移率高，单纯的根治性放疗5年生存率较低[10-12]。较多研究表明，以铂类为基础的同步放化疗作为局部晚期宫颈癌的标准治疗模式，可以降低宫颈癌的转移风险，提高患者的5年生存率[4-8]。印度的一项前瞻性随机对照临床试验[9]，将研究分为单纯放疗组和铂类为基础的同步放化疗组，对两组之间的疗效进行对比分析发现，两组患者的5年无进展生存率分别为43.8%和52.3%，5年生存率分别为46%和54%。研究结果表明运用铂类的同步放化疗可以明显提高宫颈癌的5年生存率和无进展生存率。研究结果进一步巩固了铂类为基础的同步放化疗在局部晚期宫颈癌中的治疗地位。

既往的研究发现化疗可以杀灭循环肿瘤细胞，降低肿瘤细胞的活性，且可使肿瘤细胞周期同步，协同增加放疗的敏感性，提高放疗的局控率，降低复发率，进而提高患者的生存率[13]。放疗和化疗的协同作用并非两者的简单相加，而是化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，可以促使肿瘤细胞进入放疗敏感的时期，如G2期和M期，通过改善肿瘤细胞的乏氧状态进而提高放疗的敏感性。根据宫颈癌临床实践指南，推荐顺铂为基础的同步放化疗作为中晚期宫颈癌的标准治疗方案[14]。顺铂因抗癌谱广，作用强的特点广泛应用于各种恶性肿瘤，但顺铂的胃肠道反应及肾毒性较大，且必须进行水化。作为第二代铂类抗肿瘤药物的奈达铂，为顺铂类似物，具有疗效好，不良反应小的特点，它的作用方式与顺铂类似，但其骨髓抑制作用却强于顺铂。有研究表明奈达铂同步放化疗治疗宫颈癌的疗效优于顺铂同步放化疗[15]，但大多数研究表明顺铂和奈达铂同步治疗的疗效相似，顺铂的肾毒性及胃肠道反应发生率明显高于奈达铂，而奈达铂的血液毒性发生率明显高于顺铂。与顺铂相比，奈达铂具有更好的耐受性[16-18]。因此铂类单药周化疗因其疗效好，不良反应小的特点成为常用的同步放化疗方案之一。

表2 周化疗组和周期化疗组急慢性不良反应的比较(例)

GOG-179研究比较了顺铂单药与顺铂联合拓扑替康治疗局部晚期宫颈癌的疗效，研究结果发现，顺铂联合拓扑替康药组患者的无进展生存明显长于顺铂单药组(4.6 个月vs.2.9 个月，P=0.014)，且延长了患者的总生存(9.4 个月vs. 6.5 个月，P=0.017)[19]。2014年Petrelli 等[20]通过分析比较1 500例宫颈癌患者，分为顺铂周化疗组和顺铂为基础的周期化疗组，回顾性分析发现顺铂为基础的周期化疗组患者的无进展生存期和总生存期分别延长了30%和35%，以上研究均表明对于局部晚期宫颈癌，两药联合周期化疗组疗效优于顺铂单药周化疗组。在临床治疗中我们也发现联合周期化疗肿瘤的反应率高，肿瘤退缩时间快。单药周化疗的药物剂量较小，可以避免化疗产生的严重不良反应导致放疗进程的中断，但对于照射野外或血液中可能存在的隐匿性转移灶作用较小，导致了患者的无进展生存和总生存期下降。

Kong等[21]将255例ⅡB～ⅣA期行同步放化疗的宫颈癌患者，随机分为顺铂+5-Fu方案组和顺铂周疗方案组，比较两组之间的不良反应和生存率，研究结果发现两种方案的无进展生存和总生存相比差异无统计学意义，但顺铂+5-Fu方案组患者胃肠道反应和骨髓抑制更为常见。郑积华等[22]将63例局部晚期同步放化疗宫颈癌患者，分为奈达铂和顺铂同步周化疗组，研究发现奈达铂和顺铂同步放疗治疗中晚期宫颈癌的疗效相似，但奈达铂组患者胃肠道反应较顺铂轻。在此基础上，我们回顾性对比分析了近年来在临床广泛应用的各组不同的化疗药物，分为周化疗组和周期化疗组，其中周化疗组患者的1、3、5年OS率分别为95.1%，68.3%和65.9%，而周期化疗组患者的1、3、5年OS率分别为90.4%，72.3%和67.5%，研究结果表明两者结果相比差异没有统计学意义。同时我们对周化疗组不同方案之间进行比较后，发现奈达铂周化疗组中患者1、3、5年生存率分别为100.0%，71.4%和71.4%，顺铂周化疗组分别为100.0%，85.7%和71.4%，顺铂+5-FU周化疗组分别为84.6%，53.8%和53.8%，组内比较差异无统计学意义。周期化疗组不同方案之间进行比较，结果表明TP周期化疗组患者1、3、5年生存率分别为95%，75%和70%，PVB周期化疗组分别为84.2%，68.4%和63.2%，而FP周期化疗组分别为100%，80%和80%，同样组内比较差异无统计学意义，我们的研究结果表明，在局部晚期宫颈癌的放疗中，周化疗组与周期化疗组两者的总生存相似，差异无统计学意义，不良反应差别不大，且不同方案周化疗组和周期化疗组之间比较患者的生存率也差异无统计学意义，但周期化疗组患者的重度骨髓抑制发生率要高于周化疗组，说明周期化疗组在局部晚期宫颈癌的治疗中无明显优势。

综上所述，在局部晚期宫颈癌患者的同步放化疗中，为了降低患者重度骨髓抑制的发生率，且为了患者经济利益考虑，建议选用以铂类为主的同步周化疗。但在临床应用中，我们仍需根据患者的病情及身体耐受情况，个体化地给予不同方式不同剂量的同步化疗方案，以提高治疗效果，改善患者生活质量。由于我们的研究样本量受限，我们期待进一步大样本前瞻性随机对照研究结果的验证，以优化局部晚期宫颈癌的同步放化疗方案，提高患者的生存率和生活质量。