运动改善帕金森症——肠道菌群机制研究进展

苗伟杰 宋刚* 李兵 陈雪莲

(1.西南大学体育学院;2.西南大学运动与健康虚拟仿真实验中心;3.国家体育总局体质评价与机能监控重点实验室 重庆 400715)

帕金森症是一种常见的神经系统变性疾病，帕金森症患者有动作发展缓慢，静止时手、头或嘴不自主震颤，肌肉僵直等症状，还可能伴有大量的非运动性障碍，如嗅觉减退、便秘、抑郁、睡眠时间障碍等。1817年，国外学者詹姆斯·帕金森对该病进行研究，并发表了《颤抖性麻痹》一文，随后Martin Charcot 首次使用帕金森症一词来描述这种以静止性震颤、僵硬以及步态和姿势紊乱为特征的疾病。

帕金森症由遗传、行为和环境因素共同决定，它主要影响的是运动系统，引发基础运动障碍。帕金森症患者有广泛的非运动症状，如神经精神障碍和自主神经功能障碍。神经营养因子缺失是导致脑功能衰退及神经退行性疾病的重要因素。在帕金森症的早期阶段，高达42.5%的帕金森症患者存在认知障碍。研究表明，帕金森症的严重程度和发病年龄各不相同，男性和女性帕金森症症状的流行病学和临床差异表明，性别可能起到一定作用，男性患帕金森症的概率是女性的两倍，男性患者普遍表现出更严重的脑萎缩和脑功能紊乱。帕金森症会使患者的生活质量下降，最终导致生活不能自理。目前，影响着全球近700 万到1000 万人，患病的多为60 岁左右的老年人，在中国超过65岁的人中帕金森症患病率约为1.7%，其中有家族遗传史的患者不到10%。探究帕金森症的发病机制，寻找安全有效的治疗方法，减轻帕金森症带来的生活影响和负担，有助于人类在延长寿命方面取得成就。

1 运动与帕金森症

目前，有很多有关将运动运用于帕金森症治疗的研究，运动有助于促进中枢神经系统的神经发生、血管生成、代谢以及生长因子的释放，并调节中枢神经系统的炎症。在合理的训练方案下，运动疗法安全，耐受性好，是预防帕金森症发生，延缓疾病进展的一种很有用的辅助治疗方法。左旋多巴胺是帕金森症最常用的治疗药物。它抑制一些运动症状，并通过增强多巴胺合成来补偿多巴胺能细胞的损失。这种疗法有几个副作用，它不能防止多巴胺能神经元的退化，对非运动症状没有影响。此外，帕金森症相关的胃肠道功能障碍会导致左旋多巴反应波动。目前，没有任何药物可以阻止帕金森症的进展。集体证据表明，各种运动可以降低帕金森症的风险，并对帕金森症的运动和非运动症状都有积极影响。

研究发现，参加体育运动的男性患帕金森症的风险较低。在NIH-AARP 饮食与健康研究队列中，超过20 万名参与者参与了持续的中重度体育锻炼活动，其患帕金森症的风险比住院患者低40%。研究表明，每周锻炼超过6h 的人患帕金森症的风险降低了43%。人们越来越有兴趣利用运动训练来提高运动能力和认知功能。通过75 项体育锻炼治疗帕金森症的临床试验，表明运动可以使帕金森症相关的损伤、功能和生活质量有所改善。运动的方式各不相同，有氧运动训练，力量（抗阻）训练，平衡性、敏捷性、多重任务处理和拉伸训练等都对帕金森症有不同效果的改善作用。运动训练改善帕金森症的研究结果不尽相同。自行车运动、跑步运动、抗阻训练、太极等都能改善帕金森症患者的步态表现，包括速度、步幅、节律和姿势稳定性，还能改善功能能力，减少跌倒。但在Zoladz的实验中，帕金森症症状和上肢灵活性的改善仅发生在踩脚踏车速度高于90r/min时，在60r/min时没有改善。在Canning的实验中，以平衡、腿部力量和步态冻结为目标的运动计划并没有减少跌倒，而是改善了身体和心理健康。这些运动都改善了帕金森症患者的一部分病理症状，但最终的效果与帕金森症患者的患病程度和其他不确定因素有关。

2 帕金森症的肠源性假说

人类的胃肠道是宿主和环境之间最大的接口之一。在胃肠道内，存在一个称为肠道微生物群的复杂生态群落。它通过多种生理功能为宿主提供许多益处，如营养素和代谢物的吸收和合成，对病原体的保护和宿主免疫调节，以及肠上皮的完整性。肠道微生物群在出生时就已建立，并在成年前不断发展和变化，保持相对稳定。然而，压力、抗生素、环境因素、感染、饮食、生活方式和地理是影响和改变肠道微生物群组成的已知因素。尽管对健康肠道微生物群的组成尚未达成共识，但似乎肠道微生物群越多样、越平衡，就越有能力抵抗干扰或更容易恢复到健康状态，它已成为潜在治疗方法的一个新的有吸引力的靶点。一些研究者在过去的几十年里发现，帕金森症的成因可能是肠道。依据是破坏性的路易体（α-突触蛋白）最开始可能在肠道中形成，然后扩散到大脑，导致帕金森症的临床症状。最新证据支持肠道菌群参与帕金森症发病机制，这些机制包括微生物群改变和肠上皮屏障通透性改变。肠道是“肠脑轴”的关键器官，迷走神经在脑和胃肠道之间起到双向传递信息的作用。帕金森症不仅是中枢神经系统的运动障碍，还是影响肠神经系统的肠道疾病。其特征是α-突触蛋白聚集，包括中枢、自主神经和肠神经系统在内的肠—脑轴的所有区域。众多神经系统疾病与肠道菌群失调存在关联。现有的几项研究已观察到，胃肠道不适症状在大多数帕金森症患者中均有发现，其中便秘的发病率最高。另外还有肠易激综合症，这两种疾病与帕金森症风险增加有关。帕金森症患者在出现运动障碍症状之前通常患有胃肠道疾病和肠道菌群代谢异常。

近年来，非运动性帕金森症的症状受到了广泛的关注，吞咽困难、肠功能障碍和便秘等症状在帕金森症中发生频率很高。由于帕金森症的非运动症状出现在运动症状数年以前，那么找到帕金森症的肠道菌群机制，通过不同的机制去实施不同的解决方案，就能在发生运动症状之前去改善非运动症状，达到抑制帕金森症进一步恶化的目的。

3 运动改善帕金森症的肠道菌群假说

肠道菌群代谢产物，在免疫成熟和稳态、宿主能量代谢和黏膜完整性的维护中发挥着关键作用。肠道菌群移植，益生菌和益生元已被证明对帕金森症有神经保护作用。在帕金森症中，肠屏障完整性被破坏，自然有序的肠道微生物群在维持这种屏障的完整性方面起着至关重要的作用，这可能会降低患帕金森症的风险。Sara 团队将大鼠模型分为实验组和对照组，在21℃±2°C 和30%～50%湿度条件下保持12h 的光照，黑暗循环（08∶00时亮起），可随意获得标准大鼠食物和水。大鼠被安置在标准的笼中，或可以自由接触运行的轮子。持续监测车轮转数，并在“运行”组中保持一致。在帕金森症大鼠模型中发现，α突触核蛋白病变对肠道神经系统和肠道菌群产生了显著的变化，这些变化受运动调节，体育锻炼与缓解帕金森病症状和改变肠道菌群组成有关，建议作为帕金森症患者的辅助治疗。Timothy等人发现，帕金森症患者的肠道菌群在移植到对突触蛋白过度表达的小鼠体内时，比健康对照组的微生物群更容易导致运动损伤。与健康对照组相比，接受帕金森症患者粪便移植的小鼠体内的几种细菌分类发生了改变。对无菌小鼠口服特定微生物代谢物可促进神经炎症和运动症状。这些发现揭示了肠道菌群可以调节小鼠的运动障碍。

4 肠道菌群在运动介导帕金森症中的可能机制

与健康成年人相比，老年人的肠道微生物群不同，这种差异可归因于多种原因，如生活方式、药物、感染、器官功能障碍、疾病和其他相关因素。短链脂肪酸主要为丁酸、丙酸和乙酸，是构成膳食纤维在肠道细菌发酵的主要的微生物代谢物，它们有能力直接影响胃肠道生理和肠道屏障功能，使消化结构保持在最佳状态，并在蠕动中发挥作用，它们诱导抗炎细胞因子的表达，抑制促炎细胞因子的表达。在帕金森症中观察到的减少可能会影响肠道通透性，由于肠道黏液的破坏，导致局部和全身对细菌抗原和内毒素的存在敏感，这可能是帕金森症的环境触发因素。此外，衰老引起的肠道微生物群多样性的变化与肠道屏障完整性的丧失有关。

腹腔注射骨钙素可有效改善6-羟基多巴胺诱导的帕金森症小鼠模型的运动障碍和多巴胺能神经元丢失。骨钙素提高了帕金森症小鼠肠道微生物群中的类杆菌数量和厚壁菌门，同时提高了微生物丙酸的生产潜力，并通过粪便丙酸水平得到证实。口服丙酸盐两个月成功挽救了帕金森症小鼠的运动缺陷和多巴胺能神经元丢失。越来越多的证据支持使用某些益生菌调节肠道微生物群及其功能的想法，以防止生态失调对宿主健康产生积极影响。大多数市售的抗生素含有乳酸杆菌、双歧杆菌或酵母菌，几项动物模型和人类临床前试验的研究证实了益生菌在预防或治疗慢性炎症或炎症性肠病等胃肠道疾病方面的潜在益处。益生菌通过改善精神障碍行为而对中枢神经系统产生影响，如抑郁、焦虑或认知症状。这一证据鼓励该领域对其进行测试，因为它们可能是调节帕金森症相关失调和改善胃肠功能障碍的有力工具。2011 年，Cassani 等人证明，在有便秘的帕金森症患者中，定期摄入含有干酪乳杆菌的发酵乳可改善粪便稠度，减少腹胀和腹痛。此外，2016 年的另一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验也显示，定期摄入含有多种益生菌菌株的发酵牛奶和益生元纤维与安慰剂组相比改善了帕金森症患者的便秘症状。然而，关于益生菌对帕金森症有益作用的临床前或临床证据仍然非常有限。目前，尚不清楚肠道菌群如何影响这种神经退行性疾病。但发现枯草芽孢杆菌菌株pxn21 抑制α 突触核蛋白聚集并清除预先形成的聚集，枯草杆菌通过孢子和营养细胞发挥保护作用的部分原因是其在蠕虫肠道内形成生物膜并释放细菌。

研究显示，控制肠道比控制大脑更重要，通过改变肠道菌群来调节帕金森症症状的研究引起了更多人的关注。综上所述，这些研究证明健康小鼠与帕金森症小鼠的肠道菌群有明显不同。而益生菌、益生元可能是调节帕金森症相关失调和改善胃肠功能障碍的有力工具，在有便秘的帕金森症患者中定期摄入可缓解便秘。体育锻炼与缓解帕金森症症状和改变肠道菌群组成有关。研究证明，帕金森症、运动和肠道菌群三者之间存在明显的联系，三者之间到底如何影响尚不清楚，还需进一步研究。

5 结语

帕金森症已成为全世界老年人群面临的公共健康问题。运动能够有效改善帕金森症患者的运动功能障碍并减缓病情的进一步发展，但现阶段对于运动治疗帕金森症的最佳运动类型和持续时间均不明确，处于研究探索阶段。另外，运动防治帕金森症的内在机制也未能完全探明，研究观察到帕金森症与肠道菌群存在关联，而运动被证实能够有效影响肠道菌群，这让人们推测肠道菌群在运动治疗帕金森症中发挥着关键的中介作用。未来研究应进一步细化运动治疗方案，对不同帕金森症患者制定个体化治疗策略，以达到最佳治疗效果，切实提高帕金森症患者生活质量，降低不良反应。另外，通过实验研究理清运动、肠道菌群和帕金森症三者的内在关系，揭示运动治疗帕金森症背后潜在的肠源、分子和细胞学机制。