血浆滤过透析对比血浆置换治疗肝衰竭患者的临床疗效

刘应达，韦宏成

(暨南大学附属第一医院,广东 广州 510000)

0 引言

肝衰竭是多种因素导致的严重肝损伤后出现肝功能的衰竭，导致肝脏合成、解毒和生物转化等功能的障碍，临床表现为凝血功能障碍、黄疸、腹水、肝性脑病等一系列临床症状[1]。各种肝脏疾病发展的严重阶段为肝衰竭，其病情进展迅速，治疗难度高，总体预后不佳。人工肝支持系统（Artifical Liver Support System，ALSS）是治疗各种急慢性肝衰竭的有效方法之一，作用机制是借助体外机械、化学或者物理性装置，应用透析、滤过、吸附和置换等血液净化技术，清除各种有毒物质及代谢废物、补充体内必需物质，暂时或部分代替肝脏功能，为肝细胞再生或等待肝移植治疗提供宝贵的时间[2]。血浆置换（PE）作为我国最常用的非生物型人工肝支持方法，通过血浆分离器分离出肝衰竭患者中含有各种代谢毒素和致病因子的血浆并弃去，同时补充正常人新鲜冰冻血浆及其他代血浆的治疗方法。2002年，日本Morieta在前人基础上改进并发明了血浆滤过透析（Plasma diafiltration，PDF）[3]，在国外的肝病治疗中已开始应用[4]。有关于使用新型人工肝技术血浆滤过透析治疗肝衰竭患者的报道较少。本研究就血浆滤过透析（PDF）治疗与血浆置换（PE）进行回顾性分析，对比两种人工肝治疗方法的疗效及安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取在暨南大学附属第一医院于2018年3月至2021年12月住院治疗的80例肝衰竭患者，进行回顾性研究。入组患者根据人工肝治疗模式的不同，分为血浆透析滤过PDF组40例和血浆置换PE组40例。两组患者人工肝治疗前各项临床特征及实验室检查差异均无统计学意义（P均＞0.05），详见表1。所有患者符合2018年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组修订的肝衰竭诊断标准[1]，肝衰竭诊断标准：1)极度乏力，伴有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。2)黄疸在短期内进行性加深，血清总胆红素大于正常上限10倍；3)PT明显延长，INR≥1.5，且排除其他原因。根据疾病进展程度将肝衰竭患者分为中期和晚期，分期标准参照《肝衰竭诊治指南（2018年版）》[1]，PDF组病因分型：药物性肝炎2例、酒精性肝炎4例、自身免疫性肝炎1例、慢性乙型病毒性肝炎28例、慢性丙型病毒性肝炎5例。PE组病因分型：药物性肝炎1例、酒精性肝炎3例、自身免疫性肝炎1例、慢性乙型病毒性肝炎29例、慢性丙型病毒性肝炎5、病因不明1例。行人工肝治疗前存在低钾血症及低钠血症等电解质紊乱患者PE组12例，PDF组14例。所有患者均知晓人工肝支持治疗方案并签署相关知情同意书。

表1 两组患者基线资料比较（ ±s /M(QR)）

表1 两组患者基线资料比较（ ±s /M(QR)）

注：PDF：人工肝血浆透析滤过；PE：人工肝血浆置换；WBC：白细胞计数；Hb：血红蛋白；PLT：血小板；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；AST：丙氨酸转氨酶；ALT：天冬氨酸转氨酶；ALB：白蛋白；Cr：血肌酐；TBil：血清总胆红素

项目 PDF组 PE组 χ2/t/Z值 P值性别[例（%）]男性 27（67.5） 28（70） 0.0580.809女性 13（32.5） 12（30）年龄（岁） 47.10±11.4651.32±10.220.2340.816疾病进展[例（%）]中期 30（75） 31（77.5） 0.0690.793晚期 10（25） 9（22.5）WBC（x109/L） 7.45±4.378.02±3.370.4610.646 Hb（g/L） 118.37±25.82122.37±20.430.3510.727 PLT（x109/L） 114.47±48.13105.43±45.43 -0.2280.820 Alb（g/L） 32.12±4.5033.31±3.210.3650.716 ALT（U/L） 410(395) 478(381) 1.1230.261 AST（U/L） 329(329) 361(419) -0.8910.373 TBiL（μmol/L） 327.20±126.89380.12±134.051.7350.087 Cr（μmol/L） 72.61±30.1374.49±42.940.7840.435钠离子（mmol/L） 133.11±2.91135±2.730.2560.799钾离子（mmol/L） 3.51±0.683.47±0.320.4180.677 PT（s） 20.17±4.97 27.52±5.230.8430.402 INR 1.63±1.43 2.12±0.831.1470.255

1.2 治疗方法

纳入研究的患者在明确诊断肝衰竭后，立即给予内科综合治疗，针对致病因素和发病机制进行治疗，对有感染征象的患者选用合适的抗生素抗感染、应用肠内外营养支持，常规保肝、维持水盐电解质平衡，调节肠道菌群及积极防治各种并发症。所有患者在利多卡因局部麻醉下行锁骨下静脉或股静脉穿刺，严格执行消毒和无菌技术操作，置入双腔静脉导管，建立体外血液循环通路。两组患者分别进行PDF或PE治疗。常规使用10%葡萄糖酸钙静脉注射预防过敏反应。检测患者凝血酶原时间（PT）并根据PT值调整肝素用量，对于凝血功能极差的患者使用无肝素透析。密切观察患者病情，实行心电监护，注意动静脉压值和滤器跨膜压得变化。

1.2.1 PDF法

使用WLXGX-8888型伟力血液净化系统，滤器采用Cascadeflo EC-20W选择性膜式血浆分离器，其对于白蛋白筛选系数为20%。每次治疗时间约为6-7小时，血泵流量为200mL/min；每次治疗其血浆置换量为2000mL；补液泵血浆输入速度为5mL/min；透析液流量70mL/min，透析泵速度为75mL/min；治疗时根据患者生化检查结果调整相应的透析液 配方。根据患者病情决定治疗间隔及治疗次数，共行PDF治疗107次。

1.2.2 PE法

使用WLXGX-8888型伟力血液净化系统，滤器采用Bellco MICROPLAS MPS05 血浆分离器。治疗时间1.5-2.5小时，血液流量为100-120mL/min，血浆分离速度为20-25mL/min，治疗用血浆2000-3000ml，废弃血浆量为2500mL-3000mL。根据病情决定治疗间隔及治疗次数，共行PE治疗98次。

1.3 主要观察指标

观察两组患者治疗后24小时内临床症状（乏力、食欲减退、肝性脑病等）改善情况。收集人工肝治疗前和治疗结束后24h内的患者主要实验室指标，如天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、肌酐（Cr）、钾离子（K+）、钠离子（Na+）等。观察治疗过程中患者症状的变化，记录与前述疗法有关的不良反应，对存在低钾、低钠等电解质紊乱的患者记录人工肝治疗结束后血钠和血钾的水平。

1.4 临床疗效评估

两组患者行血浆滤过透析治疗及血浆置换开始初始治疗7天后评价临床疗效，根据临床症状及实验室检查，将PE组及PDF组两组患者分为显效组及无效组，根据参考文献标准[5]，显效组的评价标准满足下列条件： （1）肝性脑病（HE）级别降低；（2）厌食、恶心、呕吐等消化道症状改善；（3）血清总胆红素降低；（4）PT或国际标准化比值（INR）改善；（5）其他实验室指标，如血氨、内毒素下降等。

1.5 统计分析

使用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料采用例（百分数）表示，采用χ2检验。非正态分布的计量资料使用中位数和四分位间距[M(QR)]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床症状改善情况比较

80例中晚期肝衰竭患者在治疗前均有乏力、纳差、腹胀、恶心呕吐等临床症状与体征，两组患者经过不同人工肝治疗后，64名患者乏力、厌食、恶心、呕吐和腹胀等症状有不同程度好转，其中PDF组症状好转33例（82.5%），PE组症状好转31例（77.5%），两组比较无统计学意义（P＞0.05）。在PDF组中存在肝性脑病的患者共10例，其中5例Ⅱ度转变为Ⅰ度3例，2例无改善。3例Ⅲ度转变为Ⅰ度2例，1例无明显改善。2例Ⅳ度转变为Ⅱ度，1例无改善。PE组中存在肝性脑病的患者共10例，经过PE治疗后，6例Ⅱ度转变为Ⅰ度4例，2例无改善，2例Ⅲ度转变为Ⅰ度1例，1例无改善，2例Ⅳ转变为Ⅱ度1例，1例无改善。两组患者肝性脑病改善情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 实验室检查指标比较

经人工肝治疗后，两组患者ALT、AST、TBil、PT、INR、Cr均较治疗前有明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05），两组患者治疗后ALB与治疗前对比差异均无统计学意义（P均＞0.05）。两组患者人工肝治疗后ALT、AST、ALB、TBiL、PT、INR、Na+、K+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗人工肝治疗后Cr差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 中晚期肝衰竭患者人工肝治疗后生化及凝血功能指标比较（ˉx±s 或M(QR)）

表2 中晚期肝衰竭患者人工肝治疗后生化及凝血功能指标比较（ˉx±s 或M(QR)）

组别 ALT（U/L）（U/L） ALB（g/L） TBil（μmol/L） PT（s） INR Cr（μmol/L）AST PDF组 180（212） 192（190） 31.52±2.43282.21±156.2119.98±5.371.92±0.3469.34±33.64 PE组 210（205） 197（186） 32.04±2.12290.41±129.3220.21±4.911.75±0.4188.21±57.12 t值或Z值 -1.172 -0.9231.4730.5210.632 -0.3812.341 P值 0.2410.3560.1420.6030.5280.7040.020

2.3 电解质紊乱患者纠正情况

对于人工肝治疗前存在低钾低钠等电解质紊乱的中晚期肝衰竭患者统计不同人工肝治疗后患者低钾、低钠纠正情况，人工肝治疗前纳入统计的两组患者治疗前血钠、血钾比较差异无统计学差异（P＞0.05）；PDF组患者人工肝治疗前后血钾及血钠差异具有统计学意义（P＜0.05），PE组患者人工肝治疗前后血钾及血钠差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 存在电解质紊乱的两组患者治疗前后电解质水平比较（ ±s）

表3 存在电解质紊乱的两组患者治疗前后电解质水平比较（ ±s）

注：Na+：血清钠离子；K+：血清钾离子

组别 例数 Na+（mmol/L） K+（mmol/L）治疗前 26 PE组 12126.23±6.233.11±0.71 PDF组 14127.89±7.123.21±0.61 t值 0.530.71 P值 0.6010.485治疗后 26 PE组 12127.32±3.453.02±0.76 PDF组 14135.21±4.213.78±0.56 t值 -4.21 -3.21 P值 ＜0.0010.003

2.4 临床疗效评估及影响血浆滤过透析治疗疗效的因素分析

统计两组患者人工肝治疗肝衰竭显效情况，在PDF组40例患者中，临床疗效达到显效有18例，显效率为45%，在PE组40例患者中显效16例，显效率为40%，两组差异无统计学差异。（χ2=0.205，P＞0.05）。

2.5 治疗时不良反应比较

两组患者治疗过程中均耐受良好，偶发不良反应。两组患者共进行人工肝治疗205例，共出现25次不良反应（12.2%），其中在PDF组中不良反应13例，包括寒战发热反应6例，荨麻疹伴有皮肤瘙痒5例，眩晕及恶心2例；PE组不良反应12例，包括寒战发热7例，荨麻疹伴皮肤瘙痒5例。均考虑为血浆过敏，根据症状酌情给予地塞米松2-5mg静脉注射后不良反应可缓解，无因严重不良反应导致中止治疗的事故发生。整个治疗过程中血流动力学稳定，无出现大出血、休克、心力衰竭、肺水肿等严重并发症，无滤器凝血、破膜等不良事件发生。

3 讨论

肝衰竭是因为各种疾病原因导致的肝功能发生严重障碍或失代偿，临床病死率高，内科综合治疗效果不佳[6]。肝衰竭目前的治疗尚缺特效药物及手段，治疗方案主要包括内科综合治疗、人工肝支持系统和肝移植[7]。药物治疗效果比较局限，对于重症肝衰竭患者疗效不佳，而肝移植费用昂贵及供体短缺问题极大限制了其临床应用[8]，人工肝支持系统为血液净化技术，现已作为治疗肝衰竭患者的常用方法，主要原理为通过体外装置清除循环系统内的各种有害毒素、补充必需物质，为暂时代替肝脏的治疗方法，为肝细胞的再生及肝移植提供宝贵的时间[9]。

人工肝有各种治疗模式，目前非生物型人工肝具体治疗方式包括有血浆置换、血浆灌流、血浆滤过、血浆透析、血浆滤过透析、特异性胆红素吸附、分子吸附在循环系统（MARS）等。血浆置换（PE）作为临床中最常用的人工肝治疗模式，是通过将患者的血液引出体外，采用血浆分离器将患者的血浆从全血中分离出来后弃去，然后补充等量的新鲜冰冻血浆。血浆置换可以清除血液中不同分子量的毒性物质，特别是对于与蛋白结合的毒素有显著的作用，但血浆置换对血浆中物质无选择性，在清除体内毒素的同时丢弃了大量生物活性物质，如纤维蛋白原、凝血因子和免疫球蛋白等。血浆滤过透析（PDF）是将血浆置换和连续性血液透析滤过结合的技术， 整合各种血液净化技术的特点，自2002年日本Mori等首次将血浆滤过透析应用于肝衰竭治疗中[3]，作为新兴的人工肝支持技术为肝衰竭的治疗开辟了新的方向。

本研究分析血浆置换及血浆滤过透析在中晚期肝衰竭中的临床疗效，结果表明在内科综合治疗的基础上，血浆置换与血浆滤过透析治疗均能有效改善中晚期肝衰竭患者的临床症状及生化指标，有效代替部分肝脏解毒功能，中重度肝衰竭患者经过血浆滤过透析或血浆置换治疗后，患者乏力及厌食、恶心呕吐、腹胀等消化道症状均有不同程度改善，肝性脑病临床分期降低，减轻患者中毒症状，肝功能指标如AST、ALT、TBil均有显著下降，并能明显缩短PT时间及降低国际标准比值(INR)，改善凝血功能。肝衰竭常见晚期并发症有肝肾综合征、顽固性低钠血症及腹水[10]，进而导致内环境紊乱及血流动力学不稳定，需要及时预防、发现并干预治疗。在稳定内环境方面，血浆滤过透析治疗对于存在低钾、低钠血症的肝衰竭患者中，对比血浆置换可以很好的纠正患者电解质紊乱，同时在PDF组中可观察到血肌酐对比PE组有明显下降，表明血浆滤过透析的透析作用可有效清除小分子水溶性毒素[7,11]。血浆滤过透析治疗对于容量过负荷的患者可设定脱水量，控制总液体容量，且PDF治疗时间可以持续6-8h或者更长[12]，有更稳定的血流动力学，降低了危重患者的治疗门槛。综上所述，血浆滤过透析对比血浆置换对于肝衰竭存在电解质紊乱和酸碱失衡的纠正有明显优势，可在一定程度上纠正内环境紊乱，同时对患者体内蓄积的毒素进行有效清除，稳定内环境以及改善肝肾功能，对于中晚期存在多种并发症的肝衰竭患者治疗具有重要意义。

本研究结果显示血浆滤过透析治疗前后白蛋白水平差异无统计学意义，表明治疗过程中丢失的白蛋白量控制在可以接受的水平，同时血浆滤过透析仅使用一台设备和一个特殊的滤器便可以完成血浆置换和连续性血液透析滤过，治疗过程中相比血浆置换在操作性上更灵活，在清除白蛋白结合毒素同时可以保留凝血因子，新鲜冰冻血浆需求量低于血浆置换治疗，从成本收益的角度看，血浆滤过透析治疗优于血浆置换。在中晚期肝衰竭的患者中，存在凝血功能差，血液中存在过多毒性物质及炎症介质，伴有多个并发症，深静脉置管下进行人工肝治疗作为有创操作治疗存在一定危险性[13]，该研究结果表明两组患者行人工肝治疗均耐受良好，治疗过程中血流动力学稳定，无休克、大出血、心律失常、肺水肿、严重过敏等严重不良反应，均可安全平稳地完成相应人工肝治疗，表明血浆滤过透析及血浆置换均可安全可靠地应用于中晚期肝衰竭患者。但对于中晚期肝衰竭患者分别进行血浆置换或血浆滤过透析治疗7天后，患者总体显效率均仅在40%左右，两组之间显效率差异无统计学意义，总体而言中晚期肝衰竭患者预后不佳。

综上所述，血浆滤过透析治疗中晚期肝衰竭患者具有疗效佳，安全性好，同时减少了血浆制品的使用，对于存在电解质紊乱及血流动力学不稳定的肝衰竭患者，血浆滤过透析相比血浆置换治疗可纠正患者的内环境紊乱，避免更多并发症的出现。但是本研究作为回顾性研究，研究的样本数量少，结果难免出现偏倚，仍需大样本随机对照试验的临床数据佐证结论。