糖尿病足患者骨代谢指标的特点及手术治疗效果分析

王俊 何伟 张杭 尤巧英*

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病患者严重的慢性并发症之一，是多种并发症在足部的集中反映，足部病变形式多种多样，足溃疡是最常见的表现形式[1］。有研究发现，约有25%的糖尿病患者会发生足溃疡，40%～80%糖尿病足溃疡患者会出现足部感染，且随着病程进展，85%糖尿病足溃疡合并感染患者需要被迫截趾，甚至截肢[2-3］。研究发现DF患者存在较高的骨质疏松发病率[4］，而骨质疏松由于骨胶原形成的影响，使骨基质改变，引起骨质屏障功能减退，导致骨髓炎迁延难愈[5］。但足部手术与骨代谢指标是否存在相关性，目前尚不能确定。本文探讨手术与DF患者骨代谢指标的相关性及可能影响骨量改变的因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月至2021年1月本院糖尿病足患者80例为观察组（DF组），同期普通糖尿病患者80例为对照组（NDF组）。DF组男61例，女19例；年龄（65.49±9.05）岁；病程（12.33±8.32）年。NDF组男58例，女22例；年龄（64.21±10.24）岁；病程（10.54±7.41）年。（1）纳入标准：①糖尿病符合中国2型糖尿病防治指南（2020版）[6］相关诊断标准；②糖尿病足诊断符合2004年美国感染协会推荐诊断标准；③糖尿病足Wagner分级＞3级；④绝经后女性，年龄＞50岁男性。（2）排除标准：①严重心、肝、肾功能障碍；②1型糖尿病；③不配合随访；④怀孕或准备怀孕及哺乳期女性；⑤罹患恶性肿瘤病史；⑥合并代谢性骨病、甲状腺功能异常、甲状旁腺疾病、库欣综合征等内分泌疾病；⑦服用影响骨代谢的药物。

1.2 方法 （1）收集资料：包括年龄、性别、病程、身高、体重相关参数，计算身重指数（BMI）。空腹抽取患者外周静脉血5 mL，离心后收集上清液保存-20℃冰箱，检测空腹血糖（FPG）、空腹C肽、空腹胰岛素，计算胰岛素抵抗稳态模型评估指数（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖值（FPG）×空腹胰岛素值/22.5。全自动生化分析检测包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血钙、血磷。高压液相发测定糖化血红蛋白（HbA1c）。酶联免疫吸附法测定高敏C反应蛋白（hsCRP）、I型胶原羧基端肽特殊序列（beta C-terminal cross-linked telopeptides of type I collagen，-CTX）、I型胶原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type I procollagen，PINP）、纤维蛋白原（Fib）。化学发光法检测骨钙素、碱性磷酸酶、25-（OH）D3水平。细胞免疫检测法检测白细胞（WBC）、血小板计数。血沉仪法测动态血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。所有检测均有本院检验科完成，全自动生化分析仪为日立HICTHI-7080，化学发光分析仪为罗氏Cobas 601电化学发光免疫分析仪。采用双能X线密度仪（美国Lunar公司）测定腰椎、双侧股骨颈、股骨大转子的测骨密度（bone mineral density，BMD）。（2）手术及随访：所有确诊DF患者，综合一般情况、感染水平及个人意愿等选择足部手术或者内科保守治疗。接受手术的患者，术前及术后1个月进行随访。内科保守治疗患者住院及出院后1个月进行随访。随访内容包括一般资料、实验室检查及骨代谢指标。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件。符合正态分布计量资料以（±s）表示，组间比较用配对t检验，偏态分布用秩和检验。计数资料n（%）表示，用卡方检验。相关性分析采用Pearson检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及生化指标比较 见表1。

表1 两组一般资料及生化指标比较

2.2 两组间骨代谢指标及BMD比较 见表2。

表2 两组骨代谢指标及BMD比较（±s）

表2 两组骨代谢指标及BMD比较（±s）

组别 -CTX（ng/mL）PINP（ng/mL）25-（OH）D3（nmol/L）骨钙素（ng/mL）L2～4（g/cm2）股骨颈（g/cm2）NDF（n=80）0.63±0.25 52.90±4.34 56.03±20.27 10.89±2.19 0.82±0.11 0.83±0.15 DF（n=80）0.44±0.24 43.40±4.52 47.18±21.64 8.36±1.29 0.73±0.13 0.76±0.14 t值 0.022 6.194 3.591 1.932 3.542 0.219 P值 0.008 0.048 0.001 0.889 0.002 0.001

2.3 DF组骨代谢指标相关性分析 见表3。

表3 DF组骨代谢指标相关性分析

2.4 不同方式治疗的DF患者随访前后生化及骨代谢指标变化 见表4。

表4 不同方式治疗的DF患者随访前后生化及骨代谢指标变化（±s）

表4 不同方式治疗的DF患者随访前后生化及骨代谢指标变化（±s）

注：与手术组术前比较，*P＜0.05

项目 手术组（n=40） t值 P值 保守治疗组（n=40） t值 P值术前 术后 基线 随访BMI（kg/m2） 25.41±3.11 24.95±2.98 0.437 0.259 25.11±3.82 25.23±4.53 0.985 0.354 FPG（mmol/L） 10.28±4.81 7.06±3.01 3.304 0.002 10.42±2.06 8.12±3.54 3.170 0.003 HbA1c（%） 9.67±2.73 8.56±1.37 1.042 0.304 10.47±3.67 9.40±2.64 0.977 0.564 hsCRP（mg/L） 78.01±22.95 5.78±2.19 5.815 ＜0.001 72.61±19.17* 15.82±4.87 4.795 ＜0.001碱性磷酸酶（U/L） 87.82±30.15 72.85±16.14 2.513 0.014 93.58±32.12 87.45±17.84 1.891 0.058 WBC（109/L） 9.15±3.90 5.62±1.63 4.796 ＜0.001 11.09±4.90 8.13±3.56 2.214 0.030血小板（109/L） 302.12±93.46 210.06±62.94 4.694 ＜0.001 317.62±101.73 256±67.12 2.135 0.045 ESR（mm/H） 69.55±31.40 29.96±4.37 5.625 ＜0.001 61.07±22.5* 40.72±10.89 1.911 0.051 Fib（g/L） 5.82±1.45 3.67±0.72 6.379 ＜0.001 6.74±2.85 3.89±0.83 4.783 ＜0.001骨钙素（ng/mL） 9.86±3.29 14.16±3.11 -1.952 0.049 8.86±3.13 10.83±3.56 -1.958 0.050 PINP（ng/mL） 40.68±19.53 64.42±11.21 -2.254 0.028 46.12±10.15 48.78±11.81 -0.327 0.147-CTX（ng/mL） 0.41±0.12 0.51±0.14 -1.959 0.050 0.47±0.19 0.49±0.11 -0.435 0.256 25-（OH）D3（nmol/L） 48.56±19.56 58.19±25.23 -2.010 0.043 45.51±22.54 52.32±22.85 -1.820 0.058

3 讨论

糖尿病与骨质疏松之间的潜在联系目前仍存在一定争议，国外学者研究认为糖尿病患者的骨密度水平不低于甚至是高于健康人群[7］；我国学者研究显示，糖尿病与骨质疏松患病率增加有关[8］，甚至有研究发现糖尿病患者罹患骨质疏松的风险是非糖尿病患者的2.5倍[9］。

目前国内支持糖尿病引起骨质疏松的病理机制可能有：（1）糖尿病患者由于饮食及胃肠功能改变，使得钙、磷等电解质摄入减少，肾脏并发症又使得肾脏排泄增加，引起血钙、磷水平减少，继而促进甲状腺旁腺素增多，最终导致骨密度降低，引起骨质疏松[10-11］。（2）糖尿病患者常存在糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）增多，该类产物会抑制间充质干细胞增殖，阻止成骨分化，抑制成骨细胞生长[12］，同时AGEs可引起骨结构的改变，导致骨脆性增加和骨强度的降低[13］。（3）糖尿病存在胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）减少的情况，该因子是维持成骨细胞和破骨细胞的增殖代谢平衡的重要生长因子[14］。有研究证实，当IGF-1减少时，可使骨形成减少，骨密度降低，从而导致骨质疏松[15］。（4）糖尿病患者常合并有微血管并发症，导致骨组织周围微血管血流分布异常，血管壁基膜增厚，使骨组织血供不足，引起骨组织营养障碍和代谢异常，从而促进糖尿病患者骨质疏松的发生发展[16］。（5）糖尿病患者同时存在多种激素水平异常，包括雌激素及瘦素等激素水平下降，从而导致骨密度减少，易发生骨质疏松[17-19］。（6）BMI是糖尿病患者骨质疏松的独立危险因素，WU等[20］研究显示，低BMI易罹患骨质疏松。

糖尿病足是糖尿病患者由于合并神经、血管病变而导致下肢感染、溃疡及深部组织破坏[1］。与糖尿病患者相比，除了上述危险因素以外，糖尿病足又存在局部及全身感染导致的骨质破坏、活动受限等影响因素。JANSEN等[21］认为，糖尿病足与骨质疏松之间存在联系。BMD是目前临床评估骨质疏松的主要方法，该检查虽然可以直观反映机体的骨质情况，但其变化常落后于骨代谢指标的变化，因此临床上也通过骨代谢指标来反映骨代谢情况，为骨质疏松的发展趋势提供预测依据[22］。研究认为，患者合并糖尿病并发症时，骨密度可以正常，但骨代谢指标却提示骨转换水平降低[23］。因此骨形成指标-CTX和骨吸收指标PINP因其较好的敏感性和特异性，成为国际骨质疏松基金会推荐的参考标志物[24］。

本资料结果显示，DF组FPG、HOMA-IR、HbA1c、hsCRP、碱性磷酸酶、WBC、血小板、ESR、Fib水平高于NDF组，而空腹胰岛素、空腹C肽、-CTX、PINP、25-（OH）D3水平、腰椎L2～4、股骨颈处BMD均低于NDF组，上述情况提示DF组患者存在更严重的胰岛素抵抗、糖代谢紊乱、炎症状态及骨代谢水平。通过以上这些不利因素的作用下，机体受到严重的骨代谢影响，从而加剧骨转换水平，具体表现为骨转换标志物-CTX、PINP的水平下降。同时DF组维生素D水平较NDF组水平低，进一步导致骨转换水平下降。本资料中，DF组患者BMD水平比NDF组低，考虑除存在长期糖代谢毒性影响以外，局部足感染，甚至是全身感染也会加重患者胰岛素抵抗的水平，进而影响胰岛功能，导致骨转换降低，骨胶原合成异常，引起BMD水平下降及骨质疏松形成。

Pearson相关性分析显示，-CTX与PINP存在正相关性，PINP与骨钙素存在正相关性，HbA1c、股骨颈、hsCRP、ESR存在负相关性。由此推测，由于长期血糖控制不佳、局部炎症情况，甚至是骨髓炎的存在，干扰机体糖脂代谢，骨组织周围神经血管等受到损伤，从而严重影响骨质的营养代谢，打破原有骨转换的平衡，而骨转换的降低，会增加骨质疏松及骨折的风险[25］。

关于DF患者是否需要手术治疗，目前临床上仍存在较大分歧。手术治疗能在短期内明显改善足部感染，但由于足趾切除后，足底压力改变，存在较高的足病复发率；而保守治疗能最大限度减少足型改变，一定程度减少足病复发率，但存在感染不能短期控制，病情迁延难愈可能[26-27］。本资料结果显示，两组FPG、hsCRP、WBC、血小板、Fib水平均逐渐降低，这得益于积极降糖、抗感染措施，使DF患足整体情况改善。同时发现手术组术后骨钙素、-CTX、PINP、25-（OH）D3水平逐渐升高。考虑由于手术切除骨破坏明显的足趾，短时间内对机体的胰岛素抵抗、炎症起到改善作用，从而一定程度上影响骨代谢水平，提高骨转换率，增加骨胶原蛋白合成。这种改变可能与-CTX、PINP、25-（OH）D3水平有关，并在其中起到一定调节作用[28］。

综上所述，长期未有效控制血糖，胰岛素相对缺乏，DF患者骨代谢指标与单纯糖尿病患者相比，有加重骨质疏松风险。手术治疗相较于保守治疗，能提高-CTX、PINP、25-（OH）D3水平，一定程度上影响骨转换率。