基于Cochrane偏倚评估工具及CONSORT-中药复方评价补阳还五汤治疗慢性心力衰竭随机对照试验方法学与报告质量评价

★ 潘巧晶 曾建斌 万蝉俊 吴炳林（.江西中医药大学研究生院 南昌 330004；.江西中医药大学附属医院 南昌 330006）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指以心脏的收缩和（或）舒张功能异常以致泵血能力下降不能满足器官组织需求的慢性综合征，呼吸困难、液体潴留是常见表现，其病因复杂，临床常表现为多个原发病致病，一般呈现为稳定、恶化或失代偿状态。《中国心血管病报告2018》中推算中国心力衰竭患者达450万人次［1］，而China—HF研究显示，住院心衰患者的病死率为 4.1%［2］。

现代医学认为心力衰竭主要与心脏重塑有关，包括神经内分泌、细胞因子系统，其主要依靠西医药物：利尿剂、RASSA阻断剂和β受体阻滞剂三大药物为主，辅以洋地黄制剂的综合治疗［3］。中医学认为慢性心衰为本虚标实、虚实夹杂之证，中医证型可概括为气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚血瘀3种基本证型［4］。治法以益气活血为基础，依据患者不同临床表现辨证施治。补阳还五汤出自王清任的《医林改错》，相关药理研究［5］表明其可明显改善血液的浓、黏、凝、聚状态，被广泛应用于临床的多种疾病。其对心衰患者的治疗有着良好的作用，且无明显不良反应［6］。

本研究采用Cochrane偏倚评估工具［7］及CONSORT-中药复方［8-9］来对补阳还五汤治疗慢性心衰的RCT文献进行评估，为日后临床研究人员实施相关临床试验提供借鉴。

1 资料和方法

1.1 文献纳入标准

（1）研究应为随机对照试验；（2）符合公认的慢性心力衰竭的诊断标准；（3）实验组明确使用补阳还五汤或以补阳还五汤为基本方的中药方剂（不限剂型）或结合其他疗法的干预措施；（4）文献资料完整可靠。

1.2 文献排除标准

（1）综述、理论研究、经验类文献；（2）会议、动物实验类文献；（3）非随机对照试验；（4）非随机对照研究；（5）回顾性研究；（6）重复发表文献；（7）数据不完整及非中文文献；（8）其它文献：如个案报道、非补阳还五汤或其基础方为干预措施的随机对照试验等。

1.3 文献收集方法

计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普（VIP）、万方（WF）。检索词通过手工检索：检索文献来自所有中文期刊及已纳入文献的参考文献。检索日期均从建库截止到2020年4月1号。检索结果下载后用Note Express 3.2软件进行管理，用WPS表格进行文献资料提取分析。检索策略为：疾病的限定词为“慢性心力衰竭”或“慢性充血性心力衰竭”或“慢性心衰”或“慢性心功能不全”或“充血性心力衰竭”；干预措施的限定词为“补阳还五汤”进行检索。

1.4 文献评价方法

采用Cochrane偏倚评估工具，对纳入RCT的方法学质量进行评价，CONSORT-中药复方来评价报告质量，计算Cochrane偏倚评估工具和CONSORT-中药复方标准中每一条款所报告的数量及所占比例。见表1、表2。

2 结果

2.1 筛选过程及结果

共检索出补阳还五汤治疗慢性心力衰竭的文献412篇，通过筛查，剔除不符合纳入标准的文献，包括：重复检出的文献86篇，综述、探讨、理论研究60篇、会议7篇、动物实验类40篇，重复发表的文献1篇，非随机对照临床试验文献9篇，回顾性文献10篇，数据不完整1篇，其他文献152篇。最终纳入文献46篇。见图1。

图1 筛选过程及结果

2.2 发表时间

通过检索国内的四大数据库，所有文献发表时间具体见图2。整体图线呈上升趋势，2001—2007年此类临床研究文献篇数较少，共计5篇，2011年、2018年、2019年每年均发表文献5篇。

图2 纳入研究文献年度分布图

2.3 Cochrane偏倚评估工具评价

Cochrane偏倚评估工具评价情况，见表1。

表1 Cochrane偏倚评估工具评价

2.4 CONSORT-中药复方评价

CONSORT- 中药复方评价情况见表2。

表2 CONSORT- 中药复方评价

（续表2）

3 讨论

3.1 Cochrane偏倚评估工具评价

（1）选择偏倚。12篇（26.1%）文献采用了随机数字表的方法，1篇（2.2%）采用Doll's随机表，1篇（2.2%）采用抽签的方法，故评定为“低风险”，而其余32篇（69.6%）文献并没有提及恰当的随机分配，大部分只是简单描述为“随机分组”，并没有描述详细的措施，故评定为“不清楚”。46篇文献中无（0.0%）文献描述了分配隐藏和盲法的实施，因此判定为“不清楚”。（2）执行偏倚。无（0.0%）文献进行了盲法的报道，判定为“不清楚”。（3）失访偏倚。45篇（97.8%）文章中无缺失数据或缺失数据不影响结局，评定为“低风险”，1篇（2.2%）数据不完整且没有给出原因，故评定为“高风险”。（4）发表偏倚。所纳入的全部文献均无报告注册信息，无法获得试验方案，因此无法评估是否选择性报道，判定为“不清楚”。（5）其它偏倚。1篇（2.2%）文献未对基线情况进行详细描述，评定为高风险，余45篇（97.8%）文献在其报告上信息并不全面，无法进行判断，评定为“不清楚”。

3.2 CONSORT-中药复方评价

3.2.1 文题、摘要、关键词 一篇文章适合的文题、摘要和关键词是读者准确检索文献的重要依据。本次纳入研究文献共46篇，虽都在全文中提及“随机”，但只有1篇（2.2%）在文题中写明“随机”一词，包括此篇在内的4篇（8.7%）在题目中明确了相应的中医证型、西医病名。仅1篇（2.2%）文献以“中药复方”“随机对照试验”为关键词。绝大部分文章不满足CONSORT-中药复方中对文题、摘要和关键词的要求，这在一定程度上增加了检索者的检索难度。

3.2.2 随机化原则 随机原则是医学研究四原则（随机、对照、盲法、重复）中非常重要的一项原则，包括：随机抽样和随机分配，其使研究样本更具代表性，避免一些未知或不可控的因素，从而达到组间均衡、可比的目的。本次纳入的46篇论文中，16篇（34.8%）文献描述了分配序列的方式：随机数字表、D随机表，3篇（6.5%）文献记录为按就诊顺序随机分配，仅有1篇（2.2%）文献描述采用了简单随机化方法，无（0.0%）文献描述实施了分配隐藏。大多数文献仅仅描述为“随机”，具体随机方案不得而知，无法做出合理判断。所纳文章并未严格遵循随机化原则，其结果的可靠性和真实性有待证实。

3.2.3 盲法 合理的盲法的实施可以让研究结果更具真实性和科学性，提高整体试验设计的合理性。但此次纳入文献中，无文献对是否实施盲法进行描述。这或许也与中药安慰剂的不易制作获得有关。

3.2.4 干预措施 本研究共计纳入46篇文章，除外1篇，其余45篇（97.8%）均报告了实验组及对照组的干预措施情况，但对中药复方的相关阐述还存在不足，17篇（37.0%）明确给出了复方的名称、出处和剂型，6篇（13.0%）剂型为颗粒剂，1篇（2.2%）为穴位贴敷；无文献提及方中药物的产地及炮制方法；无（0.0%）文献报告复方是由何人、何时进行加减；无（0.0%）文献设立安慰剂。

3.2.5 样本量估计 样本量的确定很重要，过大的样本量会造成人力、财力及物力资源的浪费，过小的样本量则会造成一定的研究误差，影响研究结果。而此次纳入文章中并无（0.0%）文献描述了样本量的估计。

3.2.6 受试者 合格受试者的纳入是研究方案中的重要环节，依据研究目的、实际影响因素等设置合理的纳排标准，将纳入后的样本进行恰当的基线分析，有利于更好的反应研究的真实性。本研究纳入文献中，均记录了西医诊断标准，其中26篇（56.5%）文章记录了相关的中医诊断标准、纳排标准，14篇（30.4%）未报告排除标准。仅7篇（14.9%）文献以表格的形式表现样本的基线特征，余均采用文字形式进行描述。另外，38篇（82.6%）文献报告了资料收集的地点。尚无（0.0%）文献采用了流程图的形式来报告受试者的流程，仅2篇（4.3%）文献简单报告了纳入结局的各组例数，4篇（8.7%）文章中报告了退出病例数，其中1篇（2.2%）未说明原因。仅2篇（4.3%）文献报告了招募和随访时间，大部分文献只报告招募时间。

3.2.7 结局与不良反应 所纳入的46篇文献中，无文献清楚的界定了主要结局和次要结局指标，13篇（28.3%）文章中说明了主要和次要结局指标，包括与中医症候相关指标。研究结果中采取精确度和效应量的计算可以增加研究的真实性及论证强度，虽全部文章都采用了相应的统计学方法，但无文献进行了关于精确度（如95可信区间）的计算，仅1篇（2.2%）文献进行了组间比较。只有13篇（28.3%）文献在文章中描述了不良反应，且其中大部分表明并未发现明显不良反应。不良反应的报告可以从侧面反应研究的安全性和有效性，应予重视对其相关报道。

3.2.8 讨论 在讨论部分，研究所纳文献绝大部分在报告方面还存在不足之处：仅3篇（6.5%）报告了研究的局限性，如样本量小、试验研究地区范围有限等较客观的报告。13篇（28.3%）文献中描述了中药复方对不同疾病同种中医证型的适用性，体现了中医异病同治的思想。29篇（65.2%）文章通过西医及中医理论来解释研究结果，仅1篇（2.2%）提及了与其他RCT研究结果的关系。41篇（89.1%）文献阐述了复方的方解，11篇（23.9%）文章描述了支持复方疗效的参考依据，22篇（47.8%）记录了复方的药理研究。

4 结语

综上，依据CONSORT-中药复方及Cochrane偏倚评估工具评价的结果来看，国内的RCT文献的质量普遍较差，存在的问题也较多：（1）大部分文献仅提及“随机”分组，没有报告详细的随机序列产生及分配隐藏机制步骤，易产生选择偏倚；（2）纳入的文献均未提及盲法的实施，易造成执行偏倚，而中药模拟剂的不易制作也增加了中药临床试验中盲法的实施难度；（3）文献中对于干预措施所用的中药复方的阐述不够完善，这对重复研究造成了不便之处；（4）文章在结局指标报告中没有采用合适的精度和效应量，且对相关中医症状的结局的报告较少；（5）文中复方的报告并不全面，多数仅报告了复方的出处、剂型、方解及组成，未提及药物的产地、炮制及认证方法等细节；（6）文献均未提供注册信息，不能获得完整的设计方案，难以评估研究是否具有潜在偏倚。因此，建议在开展RCT试验前应设计完善的试验方案，严格遵循随机化原则，实施好分配隐藏，采用单盲或双盲等恰当的盲法设计；加强临床试验注册的正面引导和宣传［10］。在临床报告方面，虽然现阶段要完全报告所有条目并不容易，仍应努力参照CONSORT-中药复方客观全面的报告研究结果，为日后中医药临床事业的发展提供切实可靠的依据。