女性抑郁症自杀未遂患者的杏仁核功能连接特征研究

杨昱音，阎锐，卢青，姚志剑

自杀是严重的公共卫生问题，抑郁症患者自杀风险明显升高，全球抑郁症患者中自杀未遂的终生患病率约为31%[1]。女性抑郁症的发病率是男性的2倍，且女性自杀未遂率明显高于男性[2]。杏仁核是情感调节网络中的核心脑区，静息态下抑郁症患者杏仁核与多个脑区间存在功能连接(functional connectivity，FC)紊乱[3]。近年来，有研究发现杏仁核体积及功能改变在抑郁症自杀未遂中发挥重要作用，但仍缺乏针对不同性别抑郁症自杀未遂的研究[4]。FC反映不同脑区间的活动协同性，在精神疾病中被广泛使用[5]。因此，本研究采用FC方法探索女性抑郁症自杀未遂患者杏仁核与全脑的协同性活动及其与临床症状的相关性，从性别角度进一步探索抑郁症自杀潜在的病理生理机制。

1 对象和方法

1.1 对象

病例组：选取2012年12月至2019年2月在南京医科大学附属脑科医院精神科住院的抑郁症患者。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版修订版(DSM-Ⅳ-TR)抑郁症诊断标准；②汉族，右利手；③汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)总分≥17分；④年龄为18～55岁，女性，中学以上文化程度。排除标准：①其他轴Ⅰ精神障碍；②既往有过躁狂发作；③其他系统疾病所致的继发性抑郁；④神经系统变性疾病、脑外伤等脑器质性病变；⑤酒精及物质滥用史；⑥近半年进行电休克治疗；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧有MRI扫描禁忌者。

自杀未遂定义为“直接想死，并已经采取行动达到死亡的目的，但未能成功的自我伤害行为”[6]。根据对患者病史的回顾，将最近或既往一生中有过至少1次自杀未遂行为的患者归为自杀组，入组50例。将既往一生中从未出现过自杀未遂行为的患者(包括仅有自杀意念或计划但否认实施行为，有过自伤但并无死亡目的或意图)归为非自杀组，入组50例。

对照组：选取与病例组年龄、受教育年限匹配的正常对照者50名。入组标准：①无精神及神经系统疾病；②HAMD-17总分<7分；③女性，右利手。排除标准：①颅脑外伤史或精神活性物质滥用史；②精神疾病或严重的躯体疾病；③存在自杀行为及自杀家族史；④有MRI扫描禁忌。所有对象均签署知情同意书，研究方案通过南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 临床数据采集 采用问卷方式搜集人口学及临床资料，包括利手、年龄、受教育年限、病程等，由两名经过一致性评价的专业精神科医生于磁共振扫描当天对受试者进行HAMD-17、汉密尔顿焦虑量表(HAMA-14)和自杀风险评估量表(NGASR)评分。

1.2.2 磁共振扫描及预处理 采用德国西门子3.0 T磁共振成像仪采集血氧水平依赖信号。扫描前告知被试尽量放松，闭眼保持大脑清醒，予以耳塞减轻噪音，泡沫垫固定头部以限制头部运动。具体扫描参数参见既往本课题组研究[7]。数据预处理：采用DPARSF 4.3软件进行预处理，为消除机器初始信号不稳定的影响，剔除前6个时间序列，对剩余的127个时间点进行分析；包括时间层及头动校正、空间标准化、回归Friston 24个头动参数、白质和脑脊液协变量、去线性漂移、滤波、6 mm×6 mm×6 mm高斯平滑。计算3组被试的帧位移量(framewise displacement，FD)，保留头动平移<2 mm、旋转移动<2°且FD<0.2 mm的被试图像数据进入后续分析。

1.2.3 FC分析 基于上述预处理好的功能数据，以双侧杏仁核为种子点，计算双侧杏仁核和全脑其他脑区间的时间序列之间的相关性，并进行Fisher Z转化，得到标准化的FC值。

1.2.4 统计学方法 使用SPSS 23.0软件对一般人口学和临床资料进行分析，双侧检验，显著性水平为P<0.5。应用DPABI软件(http://rfmri.org/dpabi)对3组FC值进行方差分析，以年龄和受教育年限为协变量，并进行高斯随机场(GRF)校正，单个体素P<0.001(K≥16)，校正后P<0.05的区域定义为差异有统计学意义的脑区。其次将上述显著差异脑区的FC值提取出来后进行两独立样本t检验，Bonferroni校正，P<0.0167(0.05/3)为差异有统计学意义。对最后一步中有显著差异的脑区FC值与各量表评分做Pearson相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般人口学和临床资料比较

各组年龄和受教育年限差异无统计学意义(P>0.05)。自杀组和非自杀组病程、HAMD-17、HAMA-14、FD差异无统计学意义(P>0.05)；自杀组NGASR分显著高于非自杀组(P<0.01)。见表1。

表1 各组人口学及临床资料比较

2.2 各组FC分析结果

以左侧杏仁核为种子点时，未发现各组间差异有统计学意义脑区。以右侧杏仁核为种子点时，有显著差异的脑区是右侧后扣带回、左侧额上回内侧、左侧顶下小叶、左侧楔前叶(P均<0.05，GRF校正)。见表2，见图1。自杀组较非自杀组在右侧杏仁核与右侧后扣带回FC值升高，右侧杏仁核与左侧顶下小叶FC值降低；与对照组相比，自杀组在右侧杏仁核与右侧后扣带回、左侧楔前叶FC值升高，右侧杏仁核与左侧额上回内侧FC值降低；与对照组相比，非自杀组在右侧杏仁核与左侧顶下小叶、左侧楔前叶FC值升高，右侧杏仁核与左侧额上回内侧FC值降低(Bonferroni校正，P均<0.01)。见图2。

表2 各组右杏仁核与全脑FC差异的脑区分布

图1 各组右侧杏仁核与全脑FC差异结果

图2 各组右侧杏仁核与全脑FC值事后分析结果

2.3 差异脑区与临床量表的相关分析

Pearson相关分析表明，自杀组的右侧杏仁核与左侧顶下小叶的FC值与HAMD-17总分呈正相关(r=0.316，P=0.026)。

3 讨论

本研究选取杏仁核为种子点，利用FC方法，从脑区功能活动协同性角度，发现女性自杀未遂的抑郁症患者较不伴自杀未遂的抑郁症患者右杏仁核与右后扣带回FC值升高，与左侧顶下小叶FC值降低。相关分析显示，自杀组的右杏仁核与左顶下小叶的FC值与抑郁严重程度呈正相关。

后扣带回是边缘系统及默认网络的重要部分，是连接大脑皮质与皮质下的主要纤维束，与自我反思、内外环境监测、情感加工、记忆提取等功能有关[8]。后扣带回接受来自杏仁核和前额叶的信息，并将这些信息传入前扣带回和纹状体，参与情感和自我评价等过程[9]。Peters等[10]发现抑郁症患者的后扣带回与杏仁核之间的FC增强与反刍思维有关。既往本课题组也发现反刍思维是自杀未遂的危险因素，重复消极的思维可能导致无助和绝望感，进而实施自杀行为[11]。本研究显示女性伴自杀未遂的抑郁症患者较不伴自杀未遂的患者存在右后扣带回与右杏仁核的FC值升高，提示这些脑区的协调性升高可能使反刍思维更严重，更易出现自杀行为。

根据自杀神经认知三步模型，认知功能受损是自杀的核心机制[12]。顶下小叶是额顶网络的核心组成部分，参与认知决策和控制过程[13]。既往研究发现自杀未遂患者存在顶下小叶的灰质体积、血流量、活动代谢、局部一致性等多维度信息异常[14-17]。前期研究中发现自杀未遂患者额顶功能失连接与认知损伤有关[18]。本研究显示自杀未遂患者较不伴自杀未遂患者存在右杏仁核与左顶下小叶的FC值下降，且与抑郁程度呈正相关。推测自杀未遂患者杏仁核与顶下小叶之间的连通性下降可能通过自上而下的认知控制和情绪调节异常导致自杀行为的发生。

本研究还发现伴与不伴自杀未遂的抑郁症患者和对照组相比，均在右杏仁核与左楔前叶FC值升高，与左额上回内侧FC值降低。楔前叶是默认网络后部的重要节点，与自我相关处理、意识认知加工、情景记忆提取和视空间意象有关[19]。额上回参与情绪调节、认知控制和工作记忆[20]。对未经治疗的抑郁症患者研究发现左楔前叶与右梭状回、外侧前额叶、感觉运动区、缘上回脑区存在超连接[21]。Wei等[22]发现楔前叶与杏仁核的FC增强可能是女性抑郁症伴自杀意念患者的特征。前额叶对边缘系统脑区如杏仁核的调节减弱可能是抑郁症患者情绪受损的重要机制[3]。与上述研究结果一致，本研究发现支持抑郁症患者边缘系统与默认网络内楔前叶、前额叶的FC异常。

综上所述，本研究发现女性伴自杀未遂的抑郁症患者存在右杏仁核与右后扣带回、左顶下小叶的特征性FC改变，可能参与女性抑郁症自杀未遂的神经病理机制。本研究尚存在不足：首先，样本量偏小，未来应扩大样本量增强统计力度；未考虑如早年不良生活事件、童年创伤、家族史、自杀次数、精神病性症状等因素对自杀的影响，后续应纳入分析；未来可设计纵向研究更好地追踪整个自杀过程中的脑功能变化以寻找自杀的生物学指标，为指导临床诊疗提供思路。