近5年肺炎克雷伯菌的临床分布特点及耐药性变迁

罗国霞，邓文平，张国欢，许 涛

重庆市涪陵中心医院医学检验科，重庆 408000

肺炎克雷伯菌是医院感染常见的条件致病菌之一。2018年全国细菌耐药监测报告显示，全国各省市肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素和碳青霉烯类药物的耐药率分别为12.3%～55.8%和0.7%～32.5%，地区间差别均较大[1]；且2016 年欧洲耐药监测网报告显示，有3个国家的肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率为30.0%～66.9%[2]，地区间亦存在较大差别。因此，为了合理使用抗生素以及预防和控制院内感染的发生，减少患者住院周期或死亡率[3-4]，必须及时对本地区肺炎克雷菌耐药性进行监测，了解其耐药动态变化以及临床分布特点。本研究对2015～2019年我院临床各种标本分离出的2 296株肺炎克雷伯菌的科室分布及耐药性进行分析，为本地区合理有效地治疗肺炎克雷伯菌相关感染提供依据。

1 资料与方法

1.1 菌株来源

收集我院2015～2019年临床分离的肺炎克雷伯菌2 296株，剔除同一患者相同部位重复分离菌株。质控菌为大肠埃希菌 ATCC25922、铜绿假单胞菌 ATCC 27853、肺炎克雷伯菌ATCC700603和金黄色葡萄球菌 ATCC29213，均源自美国Microbiologics，菌种传代(第四代)。

1.2 细菌的鉴定和药敏试验

严格参照《全国临床检验操作规程》(第3版)操作。采用美国BD公司phoenix100全自动细菌鉴定/药敏仪进行细菌鉴定和药敏试验。药敏试验操作及折点判定标准参照美国临床试验室标准化协会(CLSI)M100-S24[5]。

2 结果

2.1 肺炎克雷伯菌标本种类、科室分布

见表1和表2。

表1 2 296 株肺炎克雷伯菌的标本来源分布情况

表2 2 296株肺炎克雷伯菌的科室分布及各年占比情况

2.2 肺炎克雷伯菌的药敏情况

肺炎克雷伯菌对头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟、哌拉西林、氨苄西林/舒巴坦、氨曲南和四环素等在2015～2019年中的最低耐药率为23.77%～34.44%，并且对亚胺培南、美罗培南的耐药率呈逐年显著升高趋势，其中耐药最为严重的科室为ICU和呼吸科。见表3和表4。

表3 2015～2019年肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药情况

表3(续) 2015～2019年肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药情况

表4 2015年～2019年肺炎克雷伯菌排名前6名的科室耐药情况

2.3 重症医学科和呼吸科肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物及碳青霉烯类药物的耐药情况

2015～2019年重症医学科和呼吸科肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率非常高。见表5。

表5 2015～2019年重症医学科及呼吸科肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物和碳青霉烯类药物的耐药情况

3 讨论

肺炎克雷伯菌是引起患者医院感染的重要病原菌，近年来，肺炎克雷伯菌在感染性疾病中所占比例日渐增加[6]，这与2018 年全国细菌耐药监测报告显示肺炎克雷伯菌465 322株(占革兰阴性菌20.4%)在革兰阴性菌中排名第2相符。2018 年全国细菌耐药监测报告还显示，肺炎克雷伯菌的分离率及碳青霉烯类耐药率逐年上升，对第三代头孢菌素的耐药率全国平均为32.4%。耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌往往对多种抗生素耐药，已在全球范围内广为传播，且抗生素治疗选择有限，威胁患者的生命安全[7]。本研究结果显示，肺炎克雷伯菌主要引起呼吸道、败血症和泌尿道感染，这与国内其他报道相符[8]。分布前6名的科室为神经外科、重症医学科、儿科、新生儿科、肝胆科和呼吸科，这些科室患者因免疫力低下、常伴有基础疾病、病情严重、大量使用抗菌药物、接受侵袭性操作、使用呼吸机和住院时间长等因素，容易引起肺炎克雷伯菌感染，这与国内其他报道相符[9-10]。本次药敏研究结果显示，2015～2019年我院检出的肺炎克雷伯菌对各种抗菌药物出现不同程度的耐药情况，且呈逐年上升趋势。其中儿科和新生儿科三、四代头孢类、哌拉西林和氨曲南较其他科室的耐药率高，新生儿科的头孢噻肟甚至高达74.33%，与2018年全国细菌耐药监测报告结果相符，这与儿童及新生儿患者可选择的抗菌药物种类有限，头孢菌素抗菌药在儿童中广泛应用及肺炎克雷伯菌对头孢呋辛、头孢曲松和头孢他啶的耐药率均与头霉素类的使用强度呈正相关有关[11-12]；另外哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/克拉维酸的耐药率相对较低，这与酶抑制剂对抗生素的保护作用密切相关[13]。本次研究结果显示，阿米卡星耐药率呈逐年下降的趋势，这与氨基糖苷类抗生素具有明显耳肾毒性、体内分布不理想、新生儿和小儿及肾功能不全患者应避免应用相关。

本次研究结果还显示，神经外科、ICU、呼吸科的大多数抗生素耐药率比其他科室高，可能与肺炎克雷伯菌的耐药机制相关：①药物灭活酶；②生物被膜；③细胞膜孔蛋白的缺失；④基因突变；⑤细菌的外排泵作用等[14]。这使得天然耐药或获得性耐药菌株则继续生存、繁殖和克隆传播，导致细菌的耐药性增高。另外，2015～2019年，对亚胺培南、美罗培南的耐药率呈逐年显著升高趋势，更为严重的是重症医学科和呼吸科对亚胺培南、美罗培南的耐药率最高，分别为17.02%、14.90%和30.77%、30.77%，因耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的耐药机制复杂，产碳青霉烯酶是其主要耐药机制[15-16]，碳青霉烯酶是一种B类金属酶，是一类可水解美罗培南、亚胺培南、厄他培南并致使其最小抑菌浓度(MIC)值升高的β内酰胺酶，经水解碳青霉烯类抗生素，介导细菌耐药[17]。张国兵等[18-19]研究发现，肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率与亚胺培南、美罗培南的用量和使用强度呈显著正相关；另外耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌在医院内广泛传播的因素可能与长期接触急性护理设施、较高的共病程度、长期使用抗生素以及长期使用留置管和中心静脉导管等相关[20]。综上所述，临床标本中肺炎克雷伯菌的耐药形势严峻，必须引起微生物室、院感部门、乃至全院临床医生及卫生行政相关部门的足够重视：(1)加快儿童用药品种、剂型和规格的研发，减少儿童患者过分集中使用头孢菌素，加强儿科医生抗菌药物合理应用培训，落实医院感染防控措施；(2)加强信息的沟通和反馈，做好流行病学调查，根据药敏结果合理使用抗生素；(3)临床必须通过严密的抗菌药物的耐药监测，采用抗生素干预策略和抗感染阶梯治疗策略合理使用抗菌药物，积极防控医院感染，加强对高危人群、高危区域的目标性监测，重视医护人员手卫生，阻止肺炎克雷伯菌耐药株的产生和传播，降低耐药率；(4)必须认真严格落实最新版《抗菌药物临床应用指导原则》标准并加强限制级抗菌药物的管理。