不同剂量二甲双胍对2型糖尿病患者动脉粥样硬化等的影响

杜守勤，陈锡良，张广延，张 云，李庆燕

章丘区人民医院检验科，章丘 250200

文献报道显示，2型糖尿病(T2DM)患者的心血管疾病(CVD)发生风险约为非糖尿病患者的2～4倍，且CVD也是导致T2DM患者医疗费用增加及死亡的主要原因之一[1]。炎症应激与T2DM及其血管并发症的发生及发展密切相关，研究表明，炎症水平与T2MD患者颈动脉粥样硬化密切相关，积极治疗有助于减轻炎症应激反应并预防血管并发症[2]。因此，尽早合理使用降糖药物控制T2DM患者的血糖

水平并预防相关并发症尤其是血管并发症极为重要。二甲双胍是临床治疗T2DM的一线药物，不仅能改善患者的胰岛素抵抗(IR)并降低胰岛素水平，且对心血管功能具有直接或间接的保护作用，在推荐剂量范围内(500～2 000 mg·d-1)，二甲双胍的疗效具有剂量依赖性，目前尚缺乏统一的有效治疗剂量标准[3]。本研究比较分析了不同剂量二甲双胍对T2DM患者动脉粥样硬化、亚炎症状态的影响，以期为T2DM的临床干预提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在我院接受治疗的T2DM患者198例作为研究对象。患者按照随机数字表法均分为A组、B组与C组，每组66例。3组患者在性别构成、年龄、体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)和病程等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。所有患者及其家属均知情并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会审核批准通过。

表1 3组基线资料比较

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1纳入标准 ①符合T2DM的临床诊断标准[4]，经临床症状结合随机血糖、空腹血糖、口服糖尿量试验(OGTT)确诊；②新诊断病例；③年龄为30～75岁，性别不限；④入组前经≥1个月生活饮食干预无效；⑤认知功能及沟通能力正常，能够配合治疗与随访。

1.2.2排除标准 ①既往诊断为糖尿病并接受相关降糖药物治疗者；②合并糖尿病急性并发症者，如糖尿病酮症酸中毒等；③合并严重急慢性合并症者，如急性胰腺炎、心肌梗死、脑血管意外等；④合并胃肠道疾病及胃肠道手术史者；⑤合并甲状腺功能亢进等其他内分泌疾病者；⑥合并免疫性疾病、感染性疾病、恶性肿瘤者；⑦近1个月内有创伤史或大型手术史者；⑧近半年内使用非甾体抗炎药、影响糖脂代谢药物者。

1.3 治疗方法

所有患者均接受糖尿病一般治疗，包括低脂、低热量饮食，规律运动(至少150 min·周-1)。在此基础上，口服二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，规格：500 mg·片-1)，A组500 mg·d-1，B组1 000 mg·d-1(分2次口服)，C组1 500 mg·d-1(分3次口服)，疗程为3个月。剂量均由最低剂量250 mg开始增加至研究剂量，无法耐受者退出研究。

1.4 观察指标

1.4.1颈动脉内-中膜厚度(IMT)检测 治疗前及治疗3个月后，采用Philips iE 33彩色多普勒超声诊断仪进行检测，探头频率为11.0 MHz。颈总动脉近分叉处远端 10 mm处扫查，远离皮肤侧的管腔内膜界面与中层外膜界间距离即为IMT，双侧各测定3次，取平均值。

1.4.2血液指标检测 治疗前及治疗3个月后，晨取空腹静脉血10 mL，分为2管，1管加入抗凝管内用于测定糖化血红蛋白(HbAlc)，另1管加入非抗凝管内，以3 000 r·min-1离心15 min，分离血清，置于-80 ℃冰箱内保存，统一测定。采用高效液相色谱(HPLC)法检测HbAlc，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hPG)，采用放射免疫分析法测定空腹胰岛素(FINS)，采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS÷22.5；计算胰岛β细胞功能(HOMA-β)，HOMA-β=20×FINS÷(FPG-3.5)×100%。采用酶法检测脂代谢指标，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)水平。

1.4.3安全性评价 治疗前后分别进行1次肝肾功能检查、三大常规检查，记录用药期间不良反应及并发症发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 3组治疗前后IMT及血糖指标比较

治疗前，3组的IMT和血糖指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，A组的IMT变化不显著(P>0.05)，B组和C组均显著降低，且C组显著低于B组(P<0.05)；3组血糖指标均显著下降，且C组显著低于其余2组(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后IMT及血糖指标比较

2.23组治疗前后胰岛素相关指标比较

治疗前，3组的FINS、HOMA-IR和HOMA-β比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组FINS、HOMA-IR均显著降低，且C组显著低于其余2组(P<0.05)；A组HOMA-β升高不显著，B组和C组显著升高，且C组显著高于B组(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后胰岛素相关指标比较

治疗前，3组血脂指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组的TC、TG、LDL-C均有不同程度的下降，且C组低于A组(P<0.05)；C组HDL-C显著升高，且高于A组和B组(P<0.05)。见表4。

表4 3组治疗前后血脂代谢指标比较

2.4 3组治疗前后血清炎症因子比较

治疗前，3组血清CRP、IL-6、TNF-α、MMP-9及sICAM-1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组上述指标均有不同程度的下降，且C组显著低于其余2组(P<0.05)。见表5。

表5 3组治疗前后血清炎症因子比较

2.5 3组不良反应发生情况比较

3组均未发生肝肾功能异常、低血糖及乳酸酸中毒事件。C组的胃肠道反应高于其余2组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 3组不良反应发生情况比较 (n=66)

3 讨论

T2DM被证实是心脑血管疾病的危险因素，患病5～10年左右将会出现微血管及大血管并发症，而血糖控制不良可能加速血管并发症的发生[5]。动脉粥样硬化是T2DM患者发生血管并发症的主要病理生理基础，而慢性亚炎症反应在T2DM的发生及发展过程中具有重要作用，且慢性炎症也被证实参与动脉粥样硬化及其所致血管病变的发生及发展过程[6]。因此，早期有效控制血糖，改善IR及胰岛β细胞功能，控制亚炎症反应，是延缓T2DM患者动脉粥样硬化进程及血管并发症的关键。

二甲双胍是T2DM早期干预的一线药物，可有效抑制肝糖异生，抑制肝糖的输出，使FPG降低20%～30%，抑制肠道对葡萄糖的吸收，提高外周组织对胰岛素的敏感性，提高组织对葡萄糖的摄取及利用率[7]。另有研究表明，二甲双胍有助于降低T2DM患者的远期心血管事件发生风险[8]。本研究结果显示，二甲双胍在有效降低初诊T2DM患者血糖(FPG、2 hPG)、减轻IR及改善胰岛β细胞功能的同时，还可调节脂代谢异常并降低患者的IMT，这对远期心血管事件的防治具有积极意义。炎症、氧化应激已被证实与T2DM及其并发症关系密切，而CRP、IL-6及TNF-α等炎症因子被证实参与了动脉粥样硬化的形成及进展，且被证实在肥胖、T2DM患者中呈高表达[9]。MMP-9参与组织修复与重塑等过程，其可通过降解细胞外基质而导致动脉粥样硬化斑块破裂的风险增加[10]。sICAM-1主要表达于血管内皮细胞中，故其血清水平可反映患者的血管内皮功能受损情况，且与T2DM患者的血管并发症密切相关[11]。本研究结果显示，二甲双胍可使初诊T2MD患者的血清CRP、IL-6、TNF-α、MMP-9及sICAM-1水平明显降低(P<0.05)，这对抑制动脉粥样硬化进程、减少远期心血管事件发生风险具有重要作用。分析二甲双胍的抗炎机制可能是由于其可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途径，抑制脂多糖所诱导的NF-κB活性，从而抑制IL-6、TNF-α等炎症因子的表达而发挥抗炎作用[12]。同时，二甲双胍可直接或间接改善患者的IR，而IR参与了T2MD的慢性炎症发生过程，故二甲双胍对T2DM患者的亚炎症状态具有直接及间接抑制作用[13]。此外，氧化应激也被证实参与了NF-κB激活过程，而二甲双胍具有抗氧化作用，也可间接抑制炎症反应[14]。二甲双胍通过抑制高胰岛素血症及抗炎症反应等发挥保护血管内皮功能的作用，具有一定的抗动脉粥样硬化作用[15]。

在科学使用剂量范围内，二甲双胍的降糖效果具有剂量依赖性，但随着用药剂量的增加，随之而来的不良反应也将明显增加[16]。本研究中，年龄≥60岁、体质量超标/肥胖患者居多，且40%以上合并CVD，10%左右合并肺部疾病，此类患者使用二甲双胍的安全剂量值得深入研究。临床治疗中常用剂量为500～1 500 mg·d-1，绝大部分患者的使用量在该剂量范围内。本研究对新诊断T2DM患者予以500、1 000、1 500 mg·d-13个剂量等级进行干预，结果显示，随着剂量的升高，FPG、2 hPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)均呈下降趋势，且以C组最低；HOMA-β呈升高趋势，且以C组最高。提示适当提高二甲双胍的用药剂量可提高降糖效果，更好地改善IR及胰岛β细胞功能，并有协同降脂作用。同时，B组和C组干预3个月后，IMT均明显下降，且C组低于B组，而A组并未明显下降。提示1500 mg·d-1二甲双胍干预较相对低剂量的二甲双胍可能具有更强的心血管保护效应。进一步观察显示，3组血清CRP、IL-6、TNF-α、MMP-9及sICAM-1水平呈下降趋势，以C组最低，证实适当增加二甲双胍剂量可提高其抗炎作用，这可能也是其心血管保护效应增加的主要原因。季华等[17]研究显示，在新诊断T2DM患者中，1 500 mg·d-1二甲双胍干预能更好地降低血糖和改善IR、肥胖，具有一定的剂量相关性，这与本研究结论基本相符。用药期间， B、C组的胃肠道反应发生率均较A组有所升高，但均未发生明显肝肾毒性、低血糖事件及乳酸中毒事件，安全性良好。随访期间，仅A组1例患者出现血管并发症，B、C组无此反应，是否与用药剂量相关有待进一步随访证实。

综上所述，二甲双胍治疗T2DM降糖效果良好，可减轻或延缓动脉粥样硬化进展，抑制亚炎症状态，对心血管事件的防治具有积极意义，且具有一定的剂量依赖性，1 500 mg·d-1剂量的二甲双胍干预对动脉粥样硬化及亚炎症状态的抑制作用最强，且可获得更好的降糖调脂效果，安全性良好。