双歧杆菌四联活菌片辅助治疗对妊娠期亚临床甲减患者妊娠结局及新生儿的影响

葛莉萍 葛春梅 杨 丽 王俊平

河南省周口妇产医院妇产科，河南省周口市 466000

甲状腺功能障碍是妊娠期女性常见并发症，亚临床甲减是指生化检查可见促甲状腺激素(TSH)水平升高，而血清甲状腺激素水平仍处于正常范围，且患者尚无明显甲减症状的一种亚临床状态[1]。但亚临床甲减对妊娠、分娩及新生儿的影响已经得到明确证实，可引发多种不良妊娠结局，患者应尽早接受治疗[2]。左甲状腺素钠片是目前治疗妊娠期亚临床甲减的首选药物，疗效确切。近年来，随着对甲状腺疾病研究的不断深入，多项研究证实肠道菌群与其发生存在一定相关性[3-4]。有研究表明妊娠期甲状腺功能障碍患者多存在不同程度的肠道菌群紊乱[5]。基于此，本文探讨双歧杆菌四联活菌片辅助治疗对妊娠期亚临床甲减患者的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月—2020年1月在我院就诊的92例妊娠期亚临床甲减患者，按随机数字表法分为对照组(n=46)和观察组(n=46)。对照组年龄21～35岁，平均年龄(28.58±4.19)岁；初产妇25例，经产妇21例；孕周8～15周，平均孕周(11.14±2.26)周。观察组年龄22～36岁，平均年龄(28.47±4.11)岁；初产妇24例，经产妇22例；孕周7～15周，平均孕周(11.22±2.19)周。两组基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选标准 (1)纳入标准：①年龄18～40岁；②单胎，胎儿发育良好；③符合《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》[6]中关于妊娠期亚临床甲减的诊断标准，TSH>4.0mIU/L；④无其他甲状腺疾病、内分泌疾病；⑤入组前未接受过相关治疗；⑥签署知情同意书。(2)排除标准：①存在其他妊娠期并发症、合并症；②重要脏器功能不全；③恶性肿瘤；④精神障碍；⑤存在不良妊娠史；⑥严重碘营养缺乏；⑦造血功能、肾上腺功能障碍；⑧其他原因导致的甲状腺功能减退；⑨药物过敏。

1.3 方法 对照组给予左甲状腺素钠片(扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，国药准字H20041605)治疗：初始剂量均为50～100μg/d，每14d复查1次甲状腺功能，根据TSH水平调节药物用量，控制TSH水平<2.5mIU/L。观察组在对照组基础上加用双歧杆菌四联活菌片(杭州龙达新科生物制药有限公司，国药准字S20060010)治疗：1.0g/次，3次/d。两组均持续用药至分娩后。

1.4 观察指标 (1)取两组患者治疗前和分娩前的空腹静脉血，使用免疫发光法检测血清促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平。(2)统计两组患者不良妊娠结局(妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、贫血、早产、产后出血、胎膜早破、胎儿窘迫)发生率。(3)产后对新生儿随访12个月，通过身长、体质量和头围评估新生儿体格发育状况。(4)使用盖塞尔发展量表(GSCH)评估新生儿神经功能发育状况，测评内容包括粗大运动发育商(GMQ)、精细动作发育商(FMQ)、适应性行为发育商(ABQ)、个人社交发育商(ISBQ)及语言发育商(LQ)五个维度，评分越高表明新生儿神经功能发育越好。

2 结果

2.1 甲状腺激素水平 分娩前两组TSH水平均低于治疗前，且观察组分娩前TSH水平低于对照组(P<0.05)。但两组治疗前和分娩前FT3、FT4水平组间、组内比较均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1两组治疗前和分娩前甲状腺激素水平比较

2.2 不良妊娠结局 观察组妊娠期糖尿病和早产发生率显著低于对照组(P<0.05)。而两组间妊娠期高血压、贫血、产后出血、胎膜早破、胎儿窘迫的发生率比较均无统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2两组不良妊娠结局发生率比较[n(%)]

2.3 新生儿12月龄时体格发育情况 两组新生儿12月龄时身长、体质量、头围水平无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3两组新生儿12月龄时体格发育情况比较

2.4 新生儿12月龄时神经功能发育情况 观察组新生儿12月龄时GMQ、ABQ、ISBQ评分显著高于对照组(P<0.05)。而两组新生儿12月龄时FMQ、LQ比较，均无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4两组新生儿12月龄时神经功能发育情况比较分)

3 讨论

病理学研究显示妊娠期女性血容量会出现生理性增加，进而导致肾小球滤过率增加、碘清除率提高，再加上胎儿甲状腺组织发育不全，其脑神经发育所需的碘多来自母体，这会进一步加快母体碘消耗，最终导致血清碘浓度下降。为保障血清碘浓度维持在正常水平，机体会代偿性提高甲状腺激素合成效率，随着病情进展可引发甲状腺组织代偿性肥大，最终导致甲状腺功能障碍发生[7]。妊娠期亚临床甲减患者虽尚无典型症状表现，但其对母婴结局的影响已受到越来越多临床工作者的关注。朱盼东等[8]研究结果显示妊娠期亚临床甲减同样会导致多种不良妊娠结局发生风险增加。

左甲状腺素钠片可通过与三碘甲状腺原氨酸受体结合抑制TSH过度分泌，从而降低TSH水平，不仅如此，左甲状腺素为左甲状腺素钠片的同分异构体，其在体内可同样发挥甲状腺激素作用，可从根本上改善机体甲状腺激素不足，且该药物人体吸收率较高、副作用小，其用于妊娠期也是安全的[9]。高翠玲等[10]研究结果显示左甲状腺素钠片还可促进孕产妇叶酸分泌和吸收，对改善妊娠结局有积极作用。

随着“脑肠轴”学说的建立和发展，近年来肠道菌群紊乱与非消化系统疾病之间的关系已经受到越来越多研究人员的关注，肠道菌群可通过影响微量元素碘和硒的吸收，进而影响甲状腺素的合成。肠道菌群紊乱还会影响脱碘酶和葡萄糖醛酸酶活性，从而干扰甲状腺素向三碘甲状腺原氨酸转换。而甲状腺功能减退导致的肠道蠕动减慢会导致小肠细菌过度增殖，最终形成恶性循环，破坏肠道菌落环境[11]。双歧杆菌四联活菌片是临床常用的一种益生菌制剂，其能有效补充肠道内婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌等益生菌含量，抑制致病菌增殖，从而恢复肠道菌落环境[12]，而肠道菌群恢复有利于机体吸收和利用碘、硒等微量元素，进而改善患者甲状腺激素合成、分泌功能。本文结果显示，分娩前两组孕妇TSH水平均低于治疗前，且观察组分娩前TSH水平低于对照组，提示双歧杆菌四联活菌片辅助治疗对TSH水平改善效果较好。本文结果显示，观察组妊娠期糖尿病和早产发生率低于对照组(P<0.05)。究其原因：甲状腺激素与糖脂代谢密切相关，其合成、分泌不足会直接影响母体糖脂代谢，从而增大妊娠期糖尿病发病风险，进而影响妊娠顺利进行，诱发早产，因此改善亚临床甲减患者甲状腺激素合成、分泌功能对改善糖脂代谢有积极作用，能有效降低相关并发症发生风险，从而预防早产[13]。而比较两组新生儿体格及神经功能发育情况，两组新生儿12月龄时体格发育无明显差异(P>0.05)，这可能与体格发育可逆性较强，且受后天营养因素影响较大有关。但观察组新生儿12月龄时神经功能发育优于对照组，临床研究显示甲状腺激素会影响胎儿神经细胞轴突、树突、髓鞘、胶质细胞生长，与脑神经发育存在密切联系，而妊娠4～6个月时为脑神经发育的高风险期，此时甲状腺激素合成、分泌不足会直接影响胎儿神经发育，且神经功能缺陷一旦发生很难逆转[14]，故越早改善母体甲状腺功能越有利于胎儿神经功能发育。

综上所述，双歧杆菌四联活菌片辅助治疗能有效改善妊娠期亚临床甲减患者TSH水平及妊娠结局，促进新生儿神经功能发育。有关益生菌制剂对甲状腺功能的影响，今后还需要更多样本量和更长时间进一步研究。