单基因糖尿病MODY3家系一例

苏莹 陈茜 袁刚 余学锋 何文涛

患者，女，13岁，因“头痛、多食、多饮2个月，发现血糖升高3周”于2020年1月16日入院。患者于入院前2个月无明显诱因出现头痛，表现为针刺痛，每天发作5～6次(多在白天)，每次持续2 min，伴有多食、多饮。入院前3周于当地卫生院就诊，空腹血糖15.2 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L，括号内在正常参考值范围，以下相同)，2周前复查空腹血糖14.87 mmol/L，未予特殊处理。1日前于我院门诊就诊，空腹血糖17.19 mmol/L(4.11～5.89 mmol/L)，空腹C肽1.90 μg/L(1.10～4.40 μg/L)，糖化血红蛋白14.40%(4.27%～6.07%)，尿常规：尿比重>1.030(1.010～1.025)，尿葡萄糖+++，尿酮体++，糖尿病抗体(谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体和胰岛细胞抗体)均为阴性。为求进一步诊治，遂收入我科。患者母亲28岁(Ⅱ-2，产后1年)诊断为糖尿病，患者小姨(Ⅱ-3，26岁时)和外公(Ⅰ-3，30岁时)均诊断为糖尿病，家系图见图1A。入院体格检查：体重49.2 kg，身高150 cm，BMI 21.87 kg/m2，血压124/75 mmHg，余无异常。辅助检查：尿常规：尿比重>1.030，尿葡萄糖+++，尿酮体-；血生化：肝、肾功能及血脂正常，空腹C肽1.90 μg/L，随机血糖30.00 mmol/L(4.11～7.84 mmol/L)，随机胰岛素16.80 mU/L(空腹值2～6倍)，随机C肽3.58 μg/L(空腹值2～6倍)，糖化血红蛋白14.4%，性激素全套6项(孕酮、促卵泡激素、促黄体激素、泌乳素、雌二醇、睾酮)未见异常；内脏脂肪正常，促肾上腺皮质激素8 AM及皮质醇(7～10 AM)均正常，皮质醇(12 MN) 10.02 μg/L，皮质醇(16 PM) 121.50 μg/L(26.8～105 μg/L)。甲状腺及淋巴结彩色超声检查：甲状腺双侧叶多发囊性病灶(TI-RADS 2类)，眼底、踝肱动脉比值指数(ABI)和神经传导均未见异常。考虑患者家族3代均患有糖尿病，且其发病年龄早，疑似诊断为单基因糖尿病。采用高通量测序的方法对患者外周血行二代测序及Sanger法验证，结果显示：HNF1A c.865dup(p.Gly292fs)变异(基因测序图见图1B)。诊断为MODY3型单基因糖尿病。患者入院后予胰岛素皮下泵(基础量 0.8 U，三餐前 8 U)控制血糖，后改为暂时予三餐前赖脯胰岛素(早中晚各7 U)皮下注射联合阿卡波糖(50 mg每次、每日3次)，辅以晚上睡前甘精胰岛素(17 U)皮下注射控制血糖。初始患者对胰岛素较为敏感，血糖情况控制尚可。出院1年后患者随诊，根据血糖情况调整降糖方案，予格列齐特缓释片(60 mg每次、每日1次)和阿卡波糖片(50 mg每次，每日3次)口服联合晚上睡前德谷胰岛素(12 U)皮下注射控制血糖，血糖控制良好(空腹血糖4.9～5.7 mmol/L，餐后血糖11.5～13 mmol/L)。

讨 论

MODY3在所有MODY类型中最为常见[1]，占比高达50%～90%，人群患病率可达0.02%～0.04%[2]。MODY3患者发病年龄通常较2型糖尿病患者低，约有50% MODY3患者在25岁之前出现糖尿病症状[3]；临床上可有尿糖阳性症状先于高血糖出现，该类患者在青少年时期多表现为糖耐量异常，早期可有空腹血糖正常但餐后2 h血糖或糖耐量试验结果显著升高(通常>5.0 mmol/L)，后期随着年龄增长，空腹血糖水平逐渐升高，伴有糖尿病典型的“三多一少”症状，还可伴有肾脏Fancony综合征[1]。对于MODY3患者,发生糖尿病微血管并发症(糖尿病视网膜病变、周围神经病变、糖尿病肾病)的风险与1型或2型糖尿病患者相似，控制血糖是预防并延缓并发症的关键。

MODY3是由HNF1A基因突变引起的[2]，该基因位于12号染色体，主要在胰岛β细胞、肝脏和肠道中表达，是成型β细胞中胰岛素和钠离子依赖性葡萄糖转运子2(SGLT-2)的关键转录因子。HNF1A突变对葡萄糖及糖酵解的基因表达有显著的负性影响，同时可致胰岛β细胞进行性功能障碍，包括编码胰岛素和SGLT-T2的基因表达受损以及丙酮酸激酶活性降低，ATP形成减少，SGLT-2的表达和胰岛素分泌减少，从而引起肾糖阈降低以及葡萄糖不耐受，远端肾小管对葡萄糖的重吸收减少，进而导致尿糖阳性。有研究显示，不同的HNF1A基因亚型突变会引起发病年龄的改变，如第8～10外显子HNF1A突变的患者比第1～6外显子突变的患者较晚出现临床表现[4]。本例患者为HNF1A基因c.865dup(p.Gly292fs)杂合突变，位于第4个外显子，只有其母亲有杂合突变，而父亲无突变，符合MODY3显性遗传规律。HNF1A c.865dup(p.Gly292fs)为移码插入变异，既往有报道提示该突变会导致糖尿病的发生[5]。

图1 患者家系图及HNF1A基因测序图：图A：HNFIA基因测序图：箭头所指为先证者；图B：Ⅲ-1为先证者，Ⅱ-2为其母亲，Ⅱ-1为其父亲；Ⅲ-1、Ⅱ-2箭头所指为突变位点，位于HNF1A基因的第4个外显子；椭圆形框及文本框内的文字标注HNF1A蛋白的主要功能结构域[7]

2018国际儿童青少年糖尿病(ISPAD)临床实践指南中，MODY诊断标准主要依靠分子基因检测[6]，其对于单基因糖尿病患者有一定的敏感度和特异度。由本例可见，临床上患者有糖尿病家族史且发病年龄均较早时，应考虑MODY3的可能。此外，对于有糖尿病家族史的非肥胖患者，出现轻中度非酮症倾向的高血糖也应考虑MODY3的可能[6]。对于临床考虑MODY的患者应通过单基因筛查来进一步确诊，不仅有利于为患者选择合理治疗方案和预后判断，还可对家族成员患病风险进行评估。有研究分析认为，HNF1A基因突变与晚发型2型糖尿病有关[8]，但研究对象选取来源和样本存在一定局限性，二者之间的联系还需进一步研究。这也提示我们，通过基因检测能预测疾病发生从而更好地选择治疗方案。目前已报道的疾病相关自然突变位点主要位于特定于Pit-1、Oct-1、Oct-2、Unc-86的非典型域和DNA结合域及其邻近的区域，从而影响HNF1A的活化。

基因检测相关技术的快速发展不仅促进对遗传性疾病的进一步认识，还推动相关药物治疗的研究。临床上有研究表明，磺脲类药物可明显改善MODY3患者的血糖控制，对于早期血糖控制不佳及青少年糖尿病前期的患者，可先从生活方式上控制[9]，初始治疗无效后再予以磺脲类药物[10]。也有研究显示，在磺脲类药物基础上加用二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗降糖效果更佳[11]，但随着年龄的增长，胰岛β细胞的减少及其功能进行性下降使高血糖越来越明显，最终仍需要应用胰岛素治疗。

Bacon等[12]通过对60例MODY3患者和60例在BMI、年龄、种族和糖尿病持续时间各因素相匹配的1型糖尿病患者进行磺酰脲类药物治疗的有效性和安全性的研究。该研究结果显示，MODY3患者中接受磺酰脲类药物治疗的糖化血红蛋白水平显著改善，视网膜发病率明显低于1型糖尿病患者，且微量白蛋白尿和心血管疾病的发生率也较低。近年来，有报道发现部分MODY3患者对于包括磺脲类药物在内的多种降糖药物治疗方案均不敏感[13]，因此还应根据患者对不同治疗方案的反应敏感程度来决定后续治疗方案，而敏感程度不能根据糖尿病的患病持续时间、胰腺功能、胰岛素敏感及突变位点来预测。本例患者治疗上初始给予胰岛素皮下泵控制血糖，后改为三餐前赖脯胰岛素(早中晚各7 U)联合阿卡波糖，加上睡前甘精胰岛素(17 U)控制血糖。目前予以甘精胰岛素联合格列齐特和阿卡波糖控制，血糖控制尚可。患者对胰岛素及磺脲类药物均敏感，且通过后期随访发现目前联合磺脲类药物的治疗方案较之前更有利于患者控制血糖。

综上所述，本例患者的发病经过提示：MODY3患者发病年龄较早，常有明显的家族史，临床表现为早期可有尿糖阳性，对于临床诊断怀疑MODY的患者应注重单基因筛查以确诊，有利于患者合理选择治疗方案、预后判断及其家族成员的患病风险评估。治疗上目前推荐磺脲类药物为一线用药，但随着病程逐渐延长，胰岛素分泌功能继续降低，最终仍需加用胰岛素治疗。