白细胞介素-33在溃疡性结肠炎中的作用进展

李小丽 王小娟 金正旭 张德奎

溃疡性结肠炎(UC)是一组慢性复发性肠道炎性疾病，是炎症性肠病(IBD)的一个类型。UC多影响结肠和直肠的黏膜，导致上皮屏障功能障碍和免疫反应失调，患者出现严重的腹痛、腹泻、血便、体重减轻等临床症状，严重影响患者生活质量[1-3]。目前UC的发病机制尚不明确[4]，但近年来研究发现，白细胞介素(IL)-33在UC发病机制中具有促进或抑制炎症反应的双重免疫调节作用，是UC的关键调节因子。本文主要对近年来IL-33与UC发病机制的作用进展进行综述。

一、IL-33及其受体

1.IL-33

IL-33是IL-1细胞因子家族的一员，是UC等多种免疫系统疾病的重要调节因子[5]，由位于人类第9号染色体和小鼠第19号染色体上的基因编码，编码产物是一种30 kDa的前体蛋白，通过caspase-1裂解形成18 kDa的成熟蛋白，在细胞损伤或死亡时释放启动免疫应答参与疾病的发生发展[6]。IL-33主要由内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等产生[7]，是具有双重作用的细胞因子，既能作为内源性报警素发挥作用，同时也具有核转录抑制功能[8]，这种特性的发挥与IL-33浓度有关[7]，也与宿主的免疫状态、持续炎症过程以及微环境密切相关，同时依赖于IL-33与免疫应答的程度和/或免疫应答类型之间的平衡[9]。

2.IL-33/ST2轴

致瘤性受体2(ST2)是IL-33的作用受体，ST2基因位于人染色体2q12.1上，长约40 kb[10]。目前研究发现至少存在两种ST2亚型，包括膜结合形式(ST2L)和可溶性形式(sST2)，其中ST2L可通过选择性剪接产生两种亚型，即ST2V和ST2LV[6]。ST2L是IL-33的功能性组成部分，主要表达在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、2型辅助性T细胞(Th2细胞)、树突状细胞(DC细胞)、自然杀伤细胞(NK细胞)、肥大细胞和角质形成细胞等免疫细胞中，主要通过激活髓样分化反应蛋白(Myd88)/核转录因子(NF)-κB信号通路，增强各类细胞的功能[9]。sST2是IL-33诱饵受体，是反映UC严重程度的标志物，在UC患者和实验性结肠炎小鼠模型中显著升高[11]。2010年Pastorelli等[12]首次在IBD发病机制中提出了IL-33/ST2轴的作用，尤其是在UC。IL-33通过结合ST2的跨膜亚型(ST2L和ST2V)激活靶细胞内信号级联反应，导致共受体[IL-1受体辅助蛋白(RACP)]的募集，两种跨膜受体(ST2和IL-1RACP)的二聚体进一步聚集细胞内支架蛋白和激酶，其中包括Myd88、IL-1受体(IL-1R)相关激酶、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子6、丝裂原活化蛋白激酶(包括JNK、p38和ERK)和NF-κB，这些信号程序的激活可以影响各种免疫细胞，从而导致细胞因子产生，参与疾病的发生发展[13]。IL-33/ST2信号传导不仅作为组织损伤的前兆，且通过在T细胞、固有淋巴细胞(ILCs)和巨噬细胞中有效诱导2型募集炎性细胞的反应，进一步将宿主肠黏膜的固有免疫和适应性免疫联系起来[14]。

二、IL-33与UC

目前UC发病机制尚不明确，但近年来研究发现IL-33在UC发病机制中具有促进或抑制炎症反应的双重免疫调节作用，是UC的关键调节因子。有学者指出IL-33与ST2结合后，信号转导途径诱导机体免疫反应改变，诱导IL-4、IL-10、转化生长因子β(TGF-β)等细胞因子的分泌，进而影响1型辅助性T细胞(Th1)、Th2、调节性T细胞(Treg)等细胞的分化和增殖参与UC的发生发展[1,14-15]。但近年来也有研究报道了IL-33参与UC的其他机制。

1.保护作用

(1)IL-33与肠道免疫细胞：杯状细胞是肠黏膜的第一道屏障，主要通过产生黏液Muc2阻止微生物入侵，杯状细胞的减少和耗竭是UC重要的病理特点。Waddell等[11]应用肠道免疫细胞共培养系统作为肠道上皮免疫串扰的模型，证明IL-33可通过刺激ILCs产生Th2相关细胞因子IL-13，间接诱导杯状细胞分化，诱导Muc2和Atoh1表达，减轻肠道组织病理严重程度；此外，IL-33还可以促进结肠中杯状细胞的增生和肥大，通过抑制NOTCH配体的表达抑制杯状细胞的损耗，使黏液分泌增多，增多的黏液可以形成额外屏障，保护受损的上皮免受管腔内细菌侵袭[16]。

ILCs是肠道固有免疫细胞亚群，广泛存在于黏膜屏障表面，主要表达Th2相关细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13等参与UC的发展，在细胞受到损伤刺激或死亡时，IL-33释放激活ILCs细胞，ILCs细胞产生生长因子双调蛋白(AREG)，与表皮生长因子受体(EGFR)结合，在炎症期间促进组织修复，以恢复黏膜完整性，但同时IL-33能够促进ILCs的增殖，参与慢性结肠炎肠纤维化的形成，二者的平衡紊乱决定疾病阶段和状态[17]。

巨噬细胞是协调宿主先天免疫和适应性免疫反应的重要免疫细胞，能够吞噬感染性微生物和组织碎片发挥作用。此外，IL-33在IL-13和IL-4的协同作用下，能够启动巨噬细胞转化为选择性活化巨噬细胞(AAM)，减轻炎症的发展，改善上皮细胞屏障的通透性，且AAM产生抗炎分子IL-10、转化生长因子(TGF)-β和细胞外基质的各种组分，有助于宿主对组织修复和愈合的反应[15,18]。

肥大细胞是肠上皮内的原位组织免疫细胞，主要存在于肠上皮间隙，高表达受体ST2，作为IL-33的细胞传感器和效应器发挥作用，在UC中，IL-33/ST2信号通路是肥大细胞介导炎症环境下黏蛋白反应调节因子IL-13和IL-22产生的关键机制，能够调控免疫网络来阻止炎症的发展及促进上皮修复，进而在慢性结肠炎中发挥保护作用[19]。

肠上皮细胞是维持肠黏膜屏障功能的重要结构，IL-33能够刺激结肠肠上皮细胞(IEC)中微小RNA(miRNA)网络的表达，调节胃肠道黏膜生长损伤后的修复，以及调控紧密连接，维持肠上皮黏膜屏障的功能[20]；在UC患者或小鼠结肠炎中，炎症环境能够造成肠上皮细胞(IEC)缺氧，导致缺氧诱导因子1ɑ(HIF-1α)的产生，其能够靶向结合IL-33基因启动子相关作用元件，促进IL-33在肠上皮细胞内表达，促进黏膜内平衡的维持[21]。

(2)其他：在肠黏膜中，肌成纤维细胞是IL-33的主要来源，IL-33能够影响肠神经系统，导致肠功能亢进，促进肠道杂质及入侵肠道的寄生虫排除，并且诱导肠神经胶质细胞分泌胶质细胞源性神经营养因子家族配体(GFLs)，GFLs通过维持紧密连接和负性调节局部炎症反应来维持肠上皮屏障内稳态，进一步维持肠道内微生物的稳定[22]。Malik等[23]发现IL-33具有促进B细胞分泌免疫球蛋白(Ig)A的功能，对维持肠道微生物稳态非常重要；还指出缺失IL-33的小鼠易发展出益生菌微生物群，其特征在于黏液溶解和大肠杆菌水平增加，经重组共生菌群或IL-1α消融术可显著改善IL-33缺陷鼠的结肠炎易感性。

2.致病作用

正常的肠上皮和间质在肠黏膜的稳态转化过程中表达大量的IL-33和ST2，证实IL-33在维持正常肠道内环境平衡方面发挥着重要作用，但是过量IL-33的产生可能导致上皮屏障功能障碍、慢性复发性炎症和纤维化病变[11]。

(1)IL-33-促炎因子：三磷酸腺苷(ATP)结合亚族G成员5和8(ABCG5/8)是小肠和肝脏已知的胆固醇转运体，近年研究发现在结肠炎中发挥重要作用[24]。IL-33作为促炎因子，能通过TLR受体通路显著下调ABCG5/8，导致紧密连接蛋白基因表达水平减低，进一步在急性炎症期能够下调紧密连接蛋白(如ZO-1、occludin)的水平，导致上皮屏障功能障碍，促进肠道微生物入侵，能够引发和维持肠道炎症[24-25]。

(2)IL-33纤维形成分子：在炎症恢复期，IL-33作为纤维形成分子，能够刺激嗜酸性粒细胞流入炎症组织并诱导其活化，诱导嗜酸性粒细胞过氧化物酶和IL-13分泌，启动成纤维细胞增加促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6及嗜酸性粒细胞相关趋化因子(CCL24、CCL26)和IL-13Rα2的产生，导致纤维生成分子(胶原1A2)、纤维结合蛋白和骨膜蛋白增加，最终导致肠道纤维化和肠腔狭窄[17,26]。此外，肠道共生微生物与IL-33共同刺激肠上皮细胞，促进依赖IL-33的嗜酸性粒细胞浸润黏膜层，肠黏膜通透性改变，加重肠道炎症[17]。

(3)其他：GATA结合蛋白3(GATA-3)是Th2主要调节因子，IL-33能够上调转录因子GATA-3的表达，诱导和增强Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的产生，促进肠道炎症的加重[27]。目前IL-33可作为溃疡相关活化成纤维细胞和肌成纤维细胞转化的早期标志物，预示其在UC中的潜在作用,但关于致病机制的研究尚少[28]。CNTO-7160是第一种抑制IL-33与ST2受体结合的单克隆抗IL-33R抗体，目前在临床上已获得用于治疗严重哮喘和特应性皮炎的Ⅰ期临床试验的许可，但是目前相关临床数据报道较少，需要进一步探索[29]。

三、问题与展望

在急性期UC患者中，IL-33及其受体ST2的表达明显升高，其作为潜在的血清标志物在疾病进化、治疗反应和疾病缓解中的作用目前正在研究中。从广义角度来看，虽然这些研究提供了IL-33信号失调与UC之间的相关性，但没有提出明确的因果关系，然而更重要的是，IL-33/ST2信号在UC发病机制中的可能作用为IL-33在结肠炎实验模型中的研究提供了背景，为IL-33靶点药物的研究提供了新的方向和思路。鉴于当前的研究数据有限，IL-33在UC中的确切作用尚不能确定，但我们可以大胆推测IL-33/ST2靶向治疗可能成为未来治疗UC的新方向，为UC患者提供新的治疗方案。