特利加压素治疗肝硬化顽固性腹腔积液临床疗效的Meta分析

张鑫赫 田昊宇 李异玲

腹腔积液是肝硬化失代偿期患者严重的并发症之一，每年约7%～10%的肝硬化患者发生腹腔积液[1]，其中15%～20%的腹腔积液患者对大剂量利尿剂无应答反应，被认定为顽固性腹腔积液(RA)。特利加压素属于一种新型改良的血管加压素，常被应用于上消化道出血的治疗[2]，目前将其应用于RA临床治疗的研究也相继展开。本研究通过Meta分析，全面筛选相关的随机对照试验，探讨特利加压素治疗RA的实际效果，并结合本院研究数据进行分析，为RA的临床治疗提供新思路。

资料与方法

1.文献检索：检索PubMed、EmBase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普数据库等，中文数据库使用主题词与关键词进行检索，检索词包括：特利加压素、顽固性腹腔积液、难治性腹腔积液。英文数据库使用主题词和自由词进行检索，自由词通过PubMed数据库确定，检索词包括：cirrhosis、refractory ascites、intractable ascites、Triglycylvasopressin、terlipressin、Glycylpressin、Glipressin、Glypressin、China、Chinese。检索时间为2010年～2020年。

2.文献纳入与排除标准：纳入标准：(1)研究对象均为肝硬化RA患者，诊断符合2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》中对RA的定义[3]：①较大剂量利尿药物(螺内酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d)治疗至少1周或间断治疗性放腹腔积液(每次4 000～5 000 ml)联合白蛋白(20～40 g每日1次)治疗2周后腹腔积液无治疗性应答；②出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应。(2)研究类型为随机对照试验。(3)干预措施为特利加压素治疗。(4)研究指标中包括有效率、体重、腹围、24 h尿量、白蛋白、尿钠、血肌酐。排除标准：(1)除RA外合并其他疾病。(2)非随机对照试验。(3)综述、动物实验、重复发表的文献。(4)无法获取全文。(5)无相关数据。

3.文献获取与质量评价：由两名检索人员分别根据检索要求和标准检索相关数据库，采用Endnote软件去除重复文献，并将最终纳入文献通过Cochrane风险偏移评估工具完成质量评价。提取纳入文献的相关数据，包括作者、发表时间、特利加压素用法、用量及疗程、结局指标等。

4.研究对象及方法：选取2019年6月～2020年6月于中国医科大学第一附属医院住院的肝硬化腹腔积液患者，给予常规保肝利尿抽腹腔积液输入白蛋白等治疗，若患者应答较差，则给予大剂量利尿剂治疗1周或放腹腔积液联合白蛋白治疗2周，评估患者症状与指标，若符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》中的RA标准，则纳入本次研究中。同时排除严重脏器病变、妊娠期及哺乳期女性等。纳入患者给予特利加压素(特利加压素1 mg溶入0.9%NaCl注射液静脉泵入，每日2次)。治疗2周后比较治疗前后患者的体重、腰围、24 h尿量、血生化指标(血钠、血肌酐、白蛋白、肾小球滤过率及血尿素氮)。体重为晨起空腹值，腰围为晨起空腹状态卧位时采用皮尺测量的最大腰围。

结 果

1.检索结果：初步共检索文献188篇，其中中文134篇，英文54篇，经严格筛选，除去重复文献61篇，通过阅读标题和摘要去除了106篇文献，排除综述6篇以及非随机对照试验2篇，最终纳入13篇文献共1 304例患者进行Meta分析。其中对照组616例，试验组688例，纳入文献基本特征详见表1。

2.Meta分析结果

(1)有效率：纳入的13篇文献中有6篇[5-6,8-9,13-14]比较了试验组与对照组的有效率差异，共749例患者，其中对照组369例，试验组380例，异质性检验结果为无异质性(I2=45%)。Meta分析结果显示，使用特利加压素的有效率明显高于一般治疗组(MD=3.74，95%CI2.36～5.91，P<0.001)。见图1。

图1 两组治疗有效率Meta分析森林图

(2)体重：10篇文献[4-6,10-16]报道了患者的体重变化，共894例患者，其中对照组418例，试验组476例，异质性检验结果为轻度异质性(I2=45%)。Meta分析结果显示，使用特利加压素组患者体重相比治疗前下降更明显(MD=-3.32，95%CI-4.28～-2.36，P<0.001)。见图2。

图2 两组体重改变Meta分析森林图

(3)腰围：11篇文献[4-7，9-12，14-16]记录了腰围的变化值，共1021例患者，其中对照组476例，试验组545例，异质性检验结果为无异质性(I2=22%)。Meta分析结果显示，使用特利加压素组患者腰围下降更明显(MD=-4.76，95%CI-5.65～-3.88，P<0.001)。见图3。

图3 两组腰围改变Meta分析森林图

(4)白蛋白：9篇文献[4-5,7-11,15-16]记录了白蛋白的数值变化，共897例患者，其中对照组414例，试验组482例，异质性检验结果为轻度异质性(I2=47%)，异质性可接受。Meta分析结果显示，使用特利加压素组患者白蛋白升高程度明显高于对照组(MD=1.28，95%CI0.58～1.99，P<0.001)。见图4。

图4 两组白蛋白改变Meta分析森林图

(5)24 h尿量、尿钠、血肌酐：24 h尿量(I2=94%)、尿钠(I2=96%)及血肌酐(I2=93%)的异质性检验结果均为高度异质性，经敏感性分析后异质性均无改变，因此做描述性分析，9篇文献[4-5，7，9-10，12，14-16]与10篇文献[4-11，13，15]结果分别表明，使用特利加压素组患者24 h尿量、尿钠水平明显高于一般治疗组(P<0.05)。10篇文献[4，5，7-11，14-16]结果均表明使用特利加压素相比于一般治疗明显可降低血肌酐水平(P<0.05)。

3.特利加压素治疗前后肝硬化RA患者各项指标比较：共纳入24例肝硬化RA患者，其中男14例，女10例，平均年龄(63.71±10.26)岁。治疗后体重、腰围、血肌酐及血尿素氮水平较治疗前均明显下降，而24 h尿量、白蛋白、血钠及肾小球滤过率较治疗前均明显升高(P<0.001)。见表2。

讨 论

肝硬化RA属于临床危症重症之一，其主要是由于肝脏结构改变造成门静脉高压和白蛋白合成减少，使内脏毛细血管压力升高，渗透性增加，血浆胶体渗透压降低，从而导致血管内液体直接漏出至组织间隙，形成腹腔积液。门静脉压力增高使扩血管物质释放增加，导致内脏血管和系统动脉血管扩张，平均动脉压下降，从而刺激交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)释放抗利尿的物质，导致肾脏血管收缩、钠水潴留，易造成肾损伤[17-19]。当代偿系统不能扩充循环血量时，肾脏灌注量进一步降低，导致钠水进一步在体内潴留，钠在体内被稀释而引起低钠血症，从而限制利尿剂的作用。

特利加压素是一种血管加压素，通过与血管平滑肌的V1受体结合，收缩内脏血管，有效地增加内脏血流量，提高平均动脉压，从发病机制上改善患者由于腹腔积液导致的腹胀，同时降低RAAS活性，有效改善肾脏循环，减轻肝硬化对肾脏造成的损伤[20-21]。Krag等[22]通过随机对照试验，发现特利加压素相比于安慰剂能够明显增加尿钠水平，降低血浆去甲肾上腺素和肾素含量，明显改善患者肾功能。本研究结果也证实特利加压素能够显著降低血肌酐和血尿素氮水平，增加肾小球滤过率。RA患者易发生肝肾综合征、自发性腹膜炎等并发症，而正因为特利加压素能够改善患者肾功能，所以可用来预防患者发生肝肾综合征。

除此之外，对本院患者的研究发现，24例肝硬化RA患者使用特利加压素能够明显升高血钠水平，这与McClure等[23]的研究结果一致，目前特利加压素对血钠的影响还在进一步探索中。赵文敏等[24]比较了58例RA患者使用特利加压素治疗前后的血钠变化，结果显示差异无统计学意义(P=0.34)。由于肝硬化RA患者本身易出现低钠血症，而特利加压素能够和肾脏集合管的V2受体结合，激活腺苷酸环化酶,从而激活cAMP-PKA通路，开放集合管水通道,重吸收大量自由水,可能加重低钠血症。然而特利加压素激活V2受体的抗利尿作用并不是很强，相关研究结果显示肝功能不佳的患者在特利加压素治疗期间更易发生低钠血症[25]，因此特利加压素对血钠的影响需要进一步的大样本探索。

综上所述，特利加压素对肝硬化RA治疗有效，但由于研究的局限性，仍需要大样本高质量的随机对照试验来更好地评估特利加压素的治疗效果。