加味三黄枳术汤对糖尿病肾病气阴两虚兼湿瘀互结证胃肠功能紊乱患者胃肠激素水平的影响

修方睿，米 杰，王世军，苏珊珊，王冬燕，刘 慧，周晓宇，高 祖

（1.山东中医药大学附属医院肾病科，山东 济南 250011；2.山东中医药大学中医学院，山东 济南 250355）

糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，约有1/3的糖尿病患者进展为糖尿病肾病［1］。在全球范围内进入终末期肾脏病的患者中约50%由糖尿病引起［2］。本病也逐渐上升为我国终末期肾脏病（ESRD）及肾脏替代治疗的第二位病因。就发病率和严重程度而言，本病都会为未来慢性肾脏病的诊治带来巨大的挑战。糖尿病胃肠功能紊乱是糖尿病常见慢性并发症之一，表现为胃轻瘫、功能性腹泻、便秘、消化不良等，在糖尿病伴有肾脏并发症的患者中，由于尿白蛋白排泄率的上升和肾小球滤过率（GFR）的下降，导致机体神经内分泌的紊乱，代谢物潴留，因此胃肠功能紊乱更为严重和常见，严重降低了糖尿病肾病患者的生存质量并导致了其他并发症发生率的升高。

糖尿病肾病胃肠功能紊乱以气阴两虚为本，以湿浊和瘀血为主要病理因素。大量临床研究证明，中医药在降低蛋白尿、保护肾功能、改善胃肠功能、提高患者生活质量等方面具有独特的疗效与优势［3-4］。单纯的西药对症治疗如莫沙必利、多潘立酮、肠道益生菌［5］、消化酶及阿嗪米特等，均片面地纠正部分症状，增加药品摄入量的同时使得部分患者胃肠和肾脏负担增加，对于症状的改善片面且短暂。基于此，本研究主要观察课题组经验方加味三黄枳术汤治疗糖尿病肾病3～4期气阴两虚兼湿瘀互结证胃肠功能紊乱的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 研究对象

选择自2018年7月至2020年7月就诊于山东中医药大学附属医院肾病科门诊及病房的糖尿病肾病3～4期气阴两虚兼湿瘀互结证胃肠功能紊乱患者，应用随机数字表法分为观察组32例和对照组31例。两组一般资料，性别、疾病分期经过χ2检验差异无统计学意义（P＞0.05），年龄、病程经过t检验差异无统计学（P＞0.05），均具有可比性。见表1。研究得到山东中医药大学附属医院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组糖尿病肾病气阴两虚兼湿瘀互结证胃肠功能紊乱患者一般资料对比

1.2 诊断标准

1.2.1 糖尿病肾病诊断 主要参考《亚太肾脏病学会（APSN）临床实践指南：糖尿病肾病》［6］的诊断标准。糖尿病肾病分期依据Mogensen的病理生理分期［7］。

1.2.2 胃肠功能紊乱诊断 参考《罗马Ⅳ：功能性胃肠病/脑-肠互动异常》［8］中关于腹胀、恶心呕吐、消化不良、腹泻及便秘的诊断。

1.2.3 中医辨证标准 在证候判定方面主要参考国家标准《中医临床诊疗术语证候部分》《中医病证诊断疗效标准》《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9-11］。中医证型为气阴两虚兼湿瘀互结证。

1.3 纳入标准

①符合糖尿病肾病的临床诊断标准，且Mogensen分期为3～4期，尿白蛋白肌酐比值（ACR）≥30 mg/g，但无肾功能损伤，血肌酐（SCr）正常；②符合罗马Ⅳ标准中对于腹胀、恶心呕吐、消化不良、泄泻、便秘中一条或多条诊断；③中医证型为气阴两虚兼湿瘀互结证；④病情平稳，无明显心衰、感染等应激状态；⑤神智清醒，无明显智力障碍，了解本次研究内容，问卷填写完整，同意参与本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①消化系统器质性病变：上消化道溃疡、活动性炎症、梗阻、肿瘤等器质性疾病；②全身系统性疾病如系统性硬化症等；③药物因素如降糖药等引起的胃肠道不适；④合并心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者；⑤妊娠或准备妊娠以及哺乳期妇女；⑥过敏体质或对多种药物过敏者；⑦正在参加其他临床研究的患者。剔除未按规定用药，无法判定疗效，资料不完善、依从性差的治疗者。

2 方法

2.1 治疗方法

两组在临床观察期间，根据患者病情变化给予饮食、运动、降糖、降压和调脂等基础治疗，不能使用其他改善消化道症状的药物。

对照组口服枸橼酸莫沙必利片（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H19990317，药物规格每片5 mg，每盒24片），每次5 mg，三餐前空腹口服，连续治疗8周。

治疗组在对照组基础上，给予加味三黄枳术汤口服治疗。方药组成：黄芪30 g，炒白术15 g，黄芩9 g，黄连9 g，酒大黄6 g，神曲15 g，陈皮9 g，枳实9 g，当归15 g，生地黄15 g，麦冬15 g，荷叶6 g。单味药均为同批次购于山东中医药大学附属医院门诊药房，经山东中医药大学药学院中药鉴定教研室鉴定药材品质。由山东中医药大学附属医院煎药室制备，使用煎药机（北京东华原医疗设备有限责任公司，型号YFML20），浸泡2 h，煎煮2次，混合煎出液至每剂400 mL，分2袋真空包装，冷藏贮存。每次200 mL，每日2次，餐后温服，日1剂。疗程共计8周。

2.2 观察指标

①评价治疗前后患者中医证候积分［11］；②测定治疗前后患者血糖、血清白蛋白（ALB）、胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、胰高血糖素（GLC）、生长抑素（SS）水平；③记录终点事件（3期DN患者进入4期，或SCr升高，或需要透析，或发生心力衰竭、死亡等）的发生，计算终点事件发生率（组内终点事件数/组内患者人数×100%）；④每4周进行安全性指标评估：心率、血压、心电图、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、SCr、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、电解质、ACR、血尿便常规。

2.3 疗效判定标准

治疗8周后进行临床疗效评估，参考文献［10-11］制定本研究疗效判定标准，分为痊愈、显效、有效、无效。治疗后乏力神疲、胸闷腹胀、脘痞呕恶、肌肤甲错、纳呆等中医证候基本消失为痊愈（中医证候积分减少≥90%）；治疗后中医证候明显改善为显效（中医证候积分减少≥60%而＜90%）；治疗后中医证候改善不明显为有效（中医证候积分减少≥30%而＜60%）；治疗前后无明显改善为无效（中医证候积分减少＜30%）。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总病例数×100%。

2.4 统计方法

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差进行描述。两组治疗前一般数据对比采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用率或者构成比表示，脱落率采用连续校正χ2检验，终点事件采用Fisher确切概率法，临床疗效采用连续校正χ2检验以及秩和检验。所有统计检验均采用双侧检验，取α=0.05为检验水准。

3 结果

3.1 病例完成情况

研究开始共入组74例，脱落10例（观察组6例，对照组4例），对照组1例进入终点事件（由于疾病分期进展），最终完成63例。

终点事件发生：对照组有1例由于疾病分期进展进入终点事件，停止观察，终点事件发生率3.23%。观察组无进入终点事件患者，终点事件发生率为0。对两组的脱落率（χ2=0.062，P=0.804）和终点事件发生率（Fisher’s exact test=1.000，P=0.500）进行检验，差异均无统计学意义。

3.2 两组患者中医证候积分变化比较

治疗前两组患者中医证候积分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后各组患者中医证候积分均较治疗前提高（P＜0.001），且观察组患者中医证候积分的改善作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

表2 两组糖尿病肾病气阴两虚兼湿瘀互结证胃肠功能紊乱患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

表2 两组糖尿病肾病气阴两虚兼湿瘀互结证胃肠功能紊乱患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

注：与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值观察组 32 22.34±5.46 9.19±5.54▲ 10.008 ＜0.001对照组 31 21.77±4.67 17.26±4.68 3.960 ＜0.001

3.3 两组患者总体临床疗效比较

治疗8周后，观察组总有效率87.50%（28/32），对照组为41.94%（13/31），差异有统计学意义（P＜0.001）。两组间秩和检验分析各个疗效层次差异有统计学意义，观察组优于对照组（P＜0.001）。见表3。

表3 两组糖尿病肾病气阴两虚兼湿瘀互结证胃肠功能紊乱患者治疗前后总体临床疗效比较 例（%）

3.4 两组患者治疗前后血糖与血清白蛋白水平变化比较

①血糖：治疗前，观察组（6.22±1.50）mmol·L-1，对照组（5.79±1.69）mmol·L-1，两组间比较差异无统计学意义（t=1.084，P=0.283）。治疗后，观察组（5.98±1.36）mmol·L-1（组内前后比较t=0.653，P=0.519），对照组（6.29±1.64）mmol·L-1（组内前后比较t=-1.119，P=0.272）；治疗后两组间比较差异无统计学意义（t=-0.801，P=0.426）。②ALB：治疗前，观察组（26.62±4.56）g·L-1，对照组（27.42±5.90）g·L-1，两组间比较差异无统计学意义（t=-0.606，P=0.547）。治疗后，观察组（33.98±4.39）g·L-1（组内前后比较t=-8.647，P＜0.001），对照组（28.75±5.42）g·L-1（组内前后比较t=-0.893，P=0.379）。治疗后观察组患者ALB得到明显提升，而对照组前后比较差异无统计学意义，两组间比较，观察组对ALB升高作用优于对照组（t=4.213，P＜0.001）。见图1。

图1 两组糖尿病肾病胃肠功能紊乱患者治疗前后血糖和白蛋白（ALB）水平变化

3.5 两组患者治疗前后血中胃肠激素水平比较

治疗前两组患者血中MTL、GAS、GLC及SS水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者血中MTL、SS水平较治疗前提高（P＜0.05），且观察组患者MTL、SS水平的提高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者血中GAS、GLC水平较治疗前降低（P＜0.05），且观察组患者GAS、GLC水平的降低明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组糖尿病肾病气阴两虚兼湿瘀互结证胃肠功能紊乱患者治疗前后血中胃肠激素水平比较（±s，ng/L）

表4 两组糖尿病肾病气阴两虚兼湿瘀互结证胃肠功能紊乱患者治疗前后血中胃肠激素水平比较（±s，ng/L）

注：MTL为胃动素；GAS为胃泌素；GLC为胰高血糖素；SS为生长抑素。与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 时间 例数 MTL GAS GLC SS观察组 治疗前 32 88.50±29.91 127.43±39.74 152.72±33.02 32.33±9.79治疗后 32 162.92±34.46*▲ 72.62±25.21*▲ 89.65±35.02*▲ 56.25±20.90*▲对照组 治疗前 31 96.97±25.53 120.79±32.13 146.80±36.56 31.67±10.55治疗后 31 123.35±30.33* 98.51±38.03* 125.78±32.79* 45.77±13.87*

3.6 两组患者不良反应发生情况

研究观察过程中，对照组1例由于ACR升高导致疾病进展而到达终点事件。两组患者其余指标如心率、血压、心电图、血尿便常规、AST、ALT、SCr、BUN、Cys-C、电解质等安全性指标均未出现异常。

4 讨论

糖尿病肾病胃肠功紊乱是糖尿病肾病患者常见的并发症，相比于单纯的糖尿病胃肠功能紊乱，前者有症状重、疗程长及治疗困难的特点。糖尿病肾病胃肠功能紊乱可归于中医学消渴病肾病合并痞满、呕吐、泄泻、便秘范畴，病机总属本虚标实、虚实夹杂，以气阴两虚为本，瘀血、湿浊为标，证属气阴两虚、湿瘀互结。因此在糖尿病肾病胃肠功能紊乱患者的治疗中，一方面需要延缓糖尿病导致的肾脏病变，另一方面则需要改善胃肠功能紊乱导致的营养不良。本研究针对糖尿病肾病胃肠功能紊乱气阴两虚、湿瘀互结证，以益气养阴、活血祛湿为原则，采用自拟加味三黄枳术汤进行干预治疗，取得了满意临床疗效。

所用中药复方为经验方，系在枳术汤基础上加味而成。枳术汤起源于张仲景《金匮要略》治水饮病“心下坚，大如盘，边如旋盘”，方中仅枳实、白术二味药，用以治疗饮停气滞心下。后李东垣于《内外伤辨惑论》中记载张元素的枳术丸：“二药为细末，荷叶裹炒饭为丸，功能治痞、消食、强胃”。张元素不仅改汤为丸，还调整了二药的比例，将白术倍于枳实，以补养脾胃为主，理气消胀为辅，在临床是治疗胃肠功能紊乱经常加用的验方［12］。经验方中黄芩、黄连、酒大黄既可以祛湿化浊，又可活血化瘀，神曲消食健胃，陈皮可增强原方燥湿健脾功效，黄芪、当归益气活血，改善糖尿病肾病气虚血瘀病理损伤［13-15］。除了益气化浊，还应当明晰糖尿病阴虚为本燥热为标的病理基础，加生地黄、麦冬以增强滋阴作用，荷叶可化湿和胃，生发阳气调和整方，最终在治疗基础原发病的同时改善消化道症状。本组临床数据也显示，采用加味三黄枳术汤治疗可明显减轻糖尿病肾病胃肠功能紊乱所导致的消化系统症状体征，改善气阴两虚、湿瘀互结证候，有较好的临床疗效。

糖尿病肾病胃肠功能紊乱的产生，与糖尿病过程中多源醇代谢通路的激活以及糖基化终末产物（AGEs）的蓄积关系密切［16］。研究表明，胃肠神经功能障碍导致的肠壁内神经丛的肾上腺素能、胆碱能、5-羟色胺等神经功能的紊乱，直接或间接导致了胃肠激素如MTL、GAS、GLC和SS的分泌失调［17-18］。同时，糖尿病引起的肾小球硬化、大量蛋白尿及低蛋白血症，导致胃肠道水肿、消化吸收功能障碍，以及肾功能受损时对多种胃肠激素降解和清除的下降［19］，使得随着糖尿病肾病的进展，消化道症状也会逐渐频繁和加重，而症状的加重与胃肠激素的失衡密切相关。本研究结果发现，加味三黄枳术汤可明显升高MTL、SS，降低GAS、GLC，改善程度明显优于单用莫沙必利治疗，可缓解腹胀、恶心呕吐、消化不良、腹泻及便秘等多种症状，同时升高ALB，改善患者营养状况，减轻胃肠道水肿，进一步改善消化道症状。集中体现了中医理论的“整体思维”。在安全性方面，由于中药复方组成复杂，使得当代对其不良反应的担忧一直不断，但本研究发现加味三黄枳术汤对患者血糖和安全性指标几乎无影响，未发现明显不良反应。

综上所述，加味三黄枳术汤治疗3～4期糖尿病肾病胃肠功能紊乱气阴两虚兼湿瘀互结证，可缓解消化功能紊乱症状，改善营养状况，临床疗效显著，其机制可能与调节胃肠激素有关。