N-乙酰半胱氨酸联合HRZE方案治疗慢阻肺合并肺结核患者的疗效

李晓英 陈 璇

（1.武警贵州总队医院内二科，贵州 贵阳，550003；2.贵阳市公共卫生救治中心呼吸内科，贵州 贵阳，550000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）都是临床上的常见疾病，当前其发病人数都逐年增加。其中前者也简称慢阻肺，可导致机体免疫功能下降，伴随细胞因子大量释放，过度激活炎性反应，从而导致机体容易感染结核杆菌，诱发PTB。当前随着人口老龄化不断加剧及生活环境的日益恶化，COPD合并PTB的发病率逐年攀升，因其易反复发作、病情迁延难愈，可增加患者病死率。HRZE方案为一种常规抗结核方案，能迅速进入机体肝肠循环，达到最高有效浓度，改善临床症状，减轻肺部负担，对结核分枝杆菌等多种病原微生物有强效杀菌作用。但是长期使用HRZE方案容易使得患者产生耐药性，影响其他药物疗效，导致治疗效果无法提高。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）是一种黏痰溶解剂，作为抗氧化物还原型谷胱甘肽的前体，NAC可以直接清除自由基，改善氧化-抗氧化失衡状态，增加机体抗氧化应激能力，弥补常规抗结核方案长期使用易产生耐药性的不足，促进病情恢复。本研究具体探讨与分析了NAC联合HRZE方案治疗COPD合并PTB患者的疗效，以促进NAC的使用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年9月～2022年1月在贵阳市公共卫生救治中心诊治的COPD合并PTB患者88例作为研究对象，根据随机数表法把患者分为N-乙酰半胱氨酸组与对照组，每组44例，两组患者的病程、体质量指数、性别、年龄、心率、血压等一般资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经贵阳市公共卫生救治中心医学伦理委员会批准；所有患者对本研究内容均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合COPD合并PTB的诊断标准，痰液结核杆菌阳性，依据临床症状、胸部X线、体征、病史、肺功能检查判断为COPD；②年龄20～80岁；③处于COPD稳定期。

排除标准：①精神疾病或严重意识障碍者；②合并其他呼吸道传染性疾病者；③伴有内分泌系统疾病或自身免疫性疾病者；④对本研究药物过敏或有过敏史者；⑤合并肿瘤患者；⑥依从性不佳者；⑦育龄期妇女近期有怀孕计划者。

1.3 方法

对照组给予HRZE方案治疗，口服异烟肼（生产企业：沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022350，规格：0.1 g/片）0.3 g，1次/d；口服利福平（生产企业：广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020771，规格：0.15 g/粒）0.45 g，1次/d；口服吡嗪酰胺（生产企业：沈阳红旗制药有限公司，国药准字 H21022354，规格：0.25 g/片），0.75 g/次，2次 /d；口服乙胺丁醇（生产企业：北大医药股份有限公司，国药准字H50020500，规格：0.25 g/片）0.75 g，1次 /d。

N-乙酰半胱氨酸组在对照组治疗的基础上，口服N-乙酰半胱氨酸（生产企业：海南赞邦制药有限公司，国药准字H20080326，规格：0.6 g/片），0.6 g/次，2次 /d。

两组患者均治疗观察3个月。

1.4 观察指标

①疗效标准：显效：病灶处吸收≥50%，肺功能恢复正常，不影响日常工作与生活；有效：病灶处吸收＜50%，肺功能不影响日常生活，但是工作中有影响；无效：病灶处吸收、症状体征及以上各项检查均无改善甚至恶化。治疗总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

②在治疗前后采用肺功能仪检测与记录FVC、FEV等指标。

③所有患者在治疗前后抽取患者的空腹静脉血2～3 mL，3 000 r/min离心15 min，取上层血清，采用酶联免疫法检测血清IL-6水平，检测试剂盒购自上海酶联公司。

④观察与记录所有患者在治疗期间出现的恶心呕吐、发热、皮疹、腹泻、肝肾功能损伤等不良反应情况。不良反应发生率 =（恶心呕吐+发热+皮疹+腹泻+肝肾功能损伤）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

N-乙酰半胱氨酸组治疗后的总有效率为97.73%，高于对照组的84.19%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 [n（%）]

2.2 两组患者肺功能状况比较

治疗前，两组患者FVC占预计值百分比、FEV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）； 治疗后，两组患者FVC占预计值百分比与FEV均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），N-乙酰半胱氨酸组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者肺功能状况比较（）

2.3 两组患者血清IL-6水平比较

治疗前，两组患者血清IL-6含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清IL-6含量明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），N-乙酰半胱氨酸组也明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者血清IL-6水平比较 （，pg/mL）

2.4 两组患者治疗期间不良反应情况比较

N-乙酰半胱氨酸组治疗期间的恶心呕吐、发热、皮疹、腹泻、肝肾功能损伤等不良反应发生率为6.82%，与对照组的9.09%相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较 [n（%）]

3 讨论

PTB具有排痰困难、病程长、传染性强等特征，当结核分枝杆菌侵入人体时，机体内固有的免疫细胞会分泌多种炎症因子参与疾病进展与病变过程，加重病情，影响机体免疫功能，严重影响患者的身心健康。COPD合并PTB患者较单纯的慢阻肺或肺结核患者往往呼吸困难症状更重，对于治疗的要求更高。

COPD合并PTB的病理表现为炎症细胞渗出、成纤维细胞聚集，使肺顺应性降低，肺容量减少，弥散功能降低。HRZE方案治疗PTB具有很好的疗效，可在迅速溶解黏液、浓稠分泌物的同时，减少细菌、病菌损伤气管黏膜，还能形成保护膜，从而提高治疗效果。本研究显示，N-乙酰半胱氨酸组治疗后的总有效率为97.73%，高于对照组的84.19%，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的FVC，与FEV均高于治疗前，N-乙酰半胱氨酸组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；N-乙酰半胱氨酸组治疗期间的恶心呕吐、发热、皮疹、腹泻、肝肾功能损伤等不良反应发生率为6.82%，与对照组的9.09%相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明NAC联合HRZE方案治疗COPD合并PTB能改善患者的肺功能，提高治疗效果，且不会增加不良反应的发生。从机制上分析，NAC可直接作用于气管，可减少炎症细胞聚集、肺泡上皮细胞凋亡及胶原沉积，从而促进患者病情恢复，提高病灶吸收、空洞闭合率，促进痰菌转阴。

现代研究表明，COPD合并PTB的病理特征是肺泡上皮的损伤和成纤维细胞增殖，细胞外基质过度沉积，导致进展性肺功能下降。本研究显示，两组患者治疗后的血清IL-6水平明显低于治疗前，N-乙酰半胱氨酸组也明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明NAC联合HRZE方案治疗COPD合并PTB能有效抑制血清炎症因子的表达。从机制上分析，NAC在化痰的同时还有抗感染、免疫调节等作用，进入人体后可迅速脱乙酰而成为半胱氨酸，现代研究表明NAC能够分解黏蛋白从而降低痰液黏稠度，使呼吸道通畅，从而达到改善肺功能的作用。

COPD合并PTB的病程进展从持续的炎性反应损伤开始，逐渐出现成纤维细胞增殖和细胞外基质的沉积。HRZE方案的应用可有效改善患者咳嗽、咳痰等临床症状，但是长期服用易产生耐药性，导致长期应用效果不佳。从生物学机制上分析，NAC内含游离巯基，可将黏蛋白复合物中的二硫键（S-S）降解为巯基键，从而溶解黏液，分解黏蛋白，降低黏液的黏度和弹性，阻止黏蛋白分子的集聚，利于肺部和气道内分泌物的清除。不过由于多种因素的影响，本研究样本量较少，随访时间较短，分组也比较少，明确的有效结论有待进一步证实。

综上所述，NAC联合HRZE方案治疗COPD合并PTB能有效抑制血清炎症因子的表达，改善患者的肺功能，提高治疗效果，且不会增加不良反应的发生。