雷珠单抗注射后不同时间点光凝治疗缺血型视网膜中央静脉阻塞的疗效对比

田 琴，刘兴德，万俊梅

（四川大学华西医院资阳医院 资阳市第一人民医院眼科，资阳 641300）

视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）为临床常见的视网膜血管性疾病，其病因复杂，血流动力学异常、高血压、视网膜炎症、动脉硬化等因素均可导致CRVO[1-3]。CRVO在临床上可分为缺血型CRVO 和非缺血型CRVO，其中缺血型CRVO 可导致血管通透性增加，引起血—视网膜屏障的破坏而使血管中的液体成分渗出，进而形成黄斑水肿，导致患者视力下降，治疗难度较大[4]。CRVO 主要采用视网膜激光光凝治疗，以改善视网膜的缺血、缺氧状态，该疗法虽可减轻黄斑水肿，但对于患者视力的改善效果有限。近年研究发现，雷珠单抗等抗血管内皮生长因子（VEGF）药物联合视网膜激光治疗可提高疗效。然而，目前针对雷珠单抗玻璃体注射后激光治疗的时间点尚无统一标准。有学者采取雷珠单抗注射疗程完成后再行光凝的疗法，另有学者采取每次雷珠单抗注射后进行一次激光光凝的疗法[5-6]。本研究通过比较雷珠单抗玻璃体注射后不同时间点视网膜激光治疗缺血型CRVO 的疗效，以期为临床激光治疗时间的选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1—10 月资阳市第一人民医院收治的94 例缺血型CRVO 患者。病例纳入标准：（1）经散瞳后眼底检查、光学相干断层扫描（OCT）、荧光素眼底血管造影（FFA）检查确诊为CRVO；（2）单侧患病；（3）首次发病；（4）神志清醒，可配合检查、治疗及随访。排除标准：（1）有眼科手术史的患者；（2）合并其他眼科疾病的患者；（3）对治疗药物过敏者；（4）急慢性感染性疾病、恶性肿瘤患者；（5）合并重要脏器严重功能障碍者。本研究已取得本院伦理委员会批准（审批号：202202172）。所有患者均已签署知情同意书。

按随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组47 例。观察组中男24 例，女23 例；平均年龄（52.95±7.11）岁；平均病程（1.79±0.52）个月；高血压10例，糖尿病3例。对照组中男27例，女20例；平均年龄（53.17±6.97）岁；平均病程（1.84±0.53）个月；高血压11 例，糖尿病5 例。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 玻璃体穿刺注药 术前3 d连续给予加替沙星滴眼液（楚雄老拨云堂药业有限公司）滴眼，4次/d。术前对患眼进行常规冲洗，消毒铺巾，以盐酸丙美卡因滴眼液（苏州工业园区天龙制药有限公司）进行表面麻醉，开睑器开睑后用30G针以患侧鼻下象限或颞下为进针点，在角膜缘4 mm处、经睫状体平坦处呈垂直角度进针，并缓慢将针头刺入玻璃体腔，显微镜下确认针头位置后缓慢注入雷珠单抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG）0.5 mg，注射完毕后拔出针头，在穿刺点压迫1 min。术后15 min测眼压，若眼压升高至6.65 kPa 以上则行前房穿刺使眼压降至正常。术毕给予妥布霉素地塞米松眼膏（齐鲁制药有限公司）患侧结膜囊内给药，常规包扎，术后1周内以加替沙星滴眼液预防感染，每月进行1次穿刺给药，连续3个月。

1.2.2 激光光凝治疗 术前采用复方托吡卡胺滴眼液（邯郸康业制药有限公司）进行散瞳处理，盐酸丙美卡因滴眼液（南京瑞年百思特制药有限公司）表面麻醉，采用Lumenis激光治疗仪（科医人医疗激光设备贸易（北京）有限公司）进行激光光凝治疗，波长532 nm，治疗功率150～250 mW，曝光时间0.15～0.20 s，黄斑区光斑直径100 μm，视网膜无灌注区光斑直径200 μm，间隔直径1 个光斑。先在黄斑区以格栅样光凝，根据患者FFA 检查情况，对于出现无灌注区时进行局部光凝治疗，术后常规给予加替沙星滴眼3 d。对照组光凝治疗时间为最后1 次雷珠单抗玻璃体注射后3 d，之后每周1 次，连续3 次；观察组光凝治疗时间为每次进行雷珠单抗玻璃体注射后3 d。

1.3 观察指标

比较两组临床疗效、最佳矫正视力、黄斑中央厚度、玻璃体腔相关因子水平、球结膜微循环指标及并发症发生情况。记录两组并发症及视网膜激光光凝治疗完成后1年内复发情况。

1.3.1 临床疗效 疗效评价标准[7]：在视网膜激光光凝治疗完成后6 个月进行疗效评价，（1）显效：OCT结果显示黄斑水肿基本消失，视网膜出血吸收面积＞75%，FFA 检查显示未见无灌注区与视网膜新生血管、荧光素渗漏，矫正视力较治疗前提高＞0.1；（2）有效：视网膜出血面积吸收25%～75%，FFA检查显示无灌注区与视网膜新生血管、荧光素渗漏均有所改善，视力提高0.04～0.1；（3）无效：视网膜出血面积吸收＜25%，FFA 检查未见明显改善甚至恶化，视力无明显的提高或反而降低。临床总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 最佳矫正视力和黄斑中央厚度 分别于治疗前和视网膜激光光凝治疗完成后1 个月，采用国际标准视力表检测最佳矫正视力[7]，采用OCT 检测黄斑中央厚度[8]。

1.3.3 玻璃体腔相关因子水平 分别于治疗前和疗程结束后，抽取患者玻璃体液0.5 mL，置于无菌硅化管中，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测玻璃体腔液中VEGF、白细胞介素（IL）-6 和IL-8 水平。试剂盒均购于上海泽叶生物科技有限公司，检测过程严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.4 球结膜微循环指标 分别于治疗前和疗程结束后，用微循环检测仪（MC-380，豪立电子有限公司）对患眼细动脉管径、细静脉管径及红细胞聚集积分进行检测。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计数资料以百分率（%）表示，率的比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床总有效率为95.75%，高于对照组的82.98%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较n（%）

2.2 两组患者最佳矫正视力、黄斑中央厚度比较

治疗后两组患者最佳矫正视力均升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）；治疗后两组患者黄斑中央厚度减小，且观察组小于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者最佳矫正视力、黄斑中央厚度比较n=47，

表2 两组患者最佳矫正视力、黄斑中央厚度比较n=47，

与本组治疗前比较，*P＜0.05。

2.3 两组患者玻璃体腔相关因子比较

治疗后两组患者玻璃体腔液VEGF、IL-6 及IL-8 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者玻璃体腔相关因子比较n=47，pg/L，

表3 两组患者玻璃体腔相关因子比较n=47，pg/L，

与本组治疗前比较，*P＜0.05。

2.4 两组患者球结膜微循环指标比较

与治疗前比较，两组治疗后细动脉管径和细静脉管径缩小，红细胞聚集积分降低（均P＜0.05）；观察组治疗后细动脉管径、细静脉管径小于对照组，红细胞聚集积分低于对照组（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者球结膜微循环指标比较

表4 两组患者球结膜微循环指标比较

与本组治疗前比较，*P＜0.05。

2.5 并发症和复发情况

治疗期间对照组玻璃体出血1 例，眼压升高1 例，并发症总发生率为4.26%；观察组眼压升高1 例，并发症总发生率为2.13%，两组并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。视网膜激光光凝治疗完成后1年内对照组10例（21.28%）复发，观察组3例（6.38%）复发，观察组复发率低于对照组（χ2=4.374，P=0.036）。

3 讨论

抗VEGF 药物可用于缩小黄斑水肿，并减轻其对视功能的损伤[9]。因此，近年来CRVO 患者激光光凝术前给予抗VEGF药物进行辅助治疗已成为普遍的疗法，但辅助治疗后激光光凝治疗的时间目前尚无统一的标准。虽然光凝在CRVO 的治疗中具有重要作用，但旁中心暗点及视敏度损伤不容忽视，同时光凝对于黄斑水肿消退及视力保护作用并不明显[10]。

雷珠单抗为临床常用的抗VEGF 药物，可有效抑制VEGF 的生成而阻碍新血管的形成，并减少血管渗漏。本研究结果显示，观察组临床总有效率高于对照组，最佳矫正视力、黄斑中央厚度改善效果优于对照组。关于不同时间激光治疗对CRVO 患者黄斑水肿和视力的影响机制目前尚不明确，但从研究结果来看，若待到雷珠单抗玻璃体注射疗程结束后，黄体水肿明显得到控制时再行光凝治疗，可能错过了最佳挽救视力的时机[11]。在每次雷珠单抗玻璃体注射后进行激光光凝，既可达到雷珠单抗阻止新血管形成、调节血管与血—视网膜屏障通透性，加速黄斑水肿消退的作用，又有早期通过激光光凝使视网膜血管收缩，降低血流量的作用，尽可能缩短视神经受损时间以达到加速挽救患者视力、缓解水肿的目的[12]。

视网膜激光光凝治疗目的在于重建视网膜的供氧平衡，通过对视网膜缺氧部分光感受器进行破坏，可使未受损部位的氧供得以保障，同时还可改善血管的通透性，促进水肿及炎症因子的吸收；另外，改善氧供还可减少因缺氧而产生的大量血管生长因子，抑制新生血管的生成及其促炎作用[13]。本研究结果显示，治疗后两组患者玻璃体腔液VEGF、IL-6及IL-8水平均低于治疗前，且观察组低于对照组。雷珠单抗的抗炎作用机制可能为使玻璃体腔内VEGF水平下降，新生血管形成减少，从而使新血管内炎症因子释放减少。玻璃体内给药后短时间进行光凝治疗可加强雷珠单抗的作用，有效收缩视网膜血管，使视网膜血流量下降而缓解水肿，还能缩短视网膜受损时间而减少患者视力损伤[14-15]。本研究中，观察组治疗后细动脉管径、细静脉管径均较对照组缩小，红细胞聚集积分和复发率低于对照组。

综上所述，与雷珠单抗玻璃体完成3 次注射后再进行激光治疗相比，每次雷珠单抗玻璃体注射后行激光治疗可有效提高缺血性CRVO 的临床疗效，改善患者视力，降低玻璃体腔液炎症因子水平，并减少复发。但本研究样本量少、随访时间短，在后续的研究中将扩大样本量并延长观察期以进一步验证研究结果。