老年男性脑出血患者重启抗血小板治疗对临床结局的影响

朱子凡，陈建桥，石学志，李月蕊，李轶，郑瑾，刘宏斌*

(中国人民解放军总医院：1第二医学中心心血管内科，2京南医疗区羊坊店门诊部，北京 100853；3中国人民解放军总医院国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853；4解放军医学院，北京 100853)

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是一种常见的卒中类型，约占全球所有卒中的15%和卒中相关死亡率的50%[1]。亚洲人群ICH发生率高于大多数其他种族群体[2]，中国卒中患者中ICH比例占20%～30%[3]。使用抗血小板药物会增加ICH发生率[4]，并增加ICH住院死亡率[5]，在ICH发生后一般会立即停用抗血小板药物。对于幸存的ICH患者，会面临两难的选择：重启抗血小板药物可能会增加ICH复发的风险，不重启抗血小板又可能会增加缺血性血管事件的风险。关于ICH后重启抗血小板治疗的研究，RESTART是该领域唯一的多中心随机对照研究，其结果表明重启抗血小板药物不会增加复发性ICH的风险[6]；一些荟萃分析研究也得出相同的结论[7-9]。然而目前的研究较少涉及亚洲人群，并且纳入患者平均年龄偏小，未涉及平均年龄≥80岁的老年患者群体，且随着年龄的增长，多种合并疾病发生率明显升高，服用抗血小板后发生ICH的风险更高，后果也更为严重[10]。本研究旨在探讨老年ICH患者重启抗血小板治疗对临床结局的影响，为老年ICH患者的后续治疗决策提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2006年1月至2021年12月解放军总医院第二医学中心收治的ICH患者的临床资料。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)男性；(3)ICH发生时正在接受抗栓治疗，ICH发生后停用抗栓药物，ICH发生后存活>90 d；(4)颅脑CT或MRI证实存在ICH。排除标准：(1)动脉瘤、肿瘤或血管畸形引起的ICH；(2)疾病终末期阶段，如恶性肿瘤等。最终纳入113例老年男性ICH患者。

1.2 数据收集

通过查询电子病历获取患者基线数据、病史、检验结果及影像学资料(颅脑CT、MRI)。病史包括出血时年龄、吸烟史、饮酒史、使用他汀类药物、高血压、糖尿病、房颤、冠心病、缺血性脑卒中/短暂性脑缺血(ischemic stroke/transient ischemic attack，IS/TIA)等。记录ICH发生后就诊时的血常规、凝血功能、急诊生化等指标。ICH按出血位置分为脑叶出血和非脑叶出血，脑叶出血包括脑叶和脑叶下方白质的出血，非脑叶出血包括基底神经节、丘脑、脑干和小脑部位的出血。

1.3 随访

所有临床数据均从电子病历中检索获得，部分患者电话随访核实信息。重启抗血小板治疗(restart antiplatelet therapy, Re-AP)定义为ICH发生后查询到抗血小板药物的医嘱或处方。未重启抗血小板(not restart antiplatelet therapy, Non-AP)定义为未能在电子病历中查询到抗血小板药物的医嘱或处方。ICH后是否重启抗血小板治疗及重启治疗时机均由临床医师根据患者病情综合决定。临床结局事件包括缺血性血管事件、复发性ICH、全因死亡及血管性死亡。Non-AP组的临床结局事件从ICH确诊后立即开始计算；Re-AP组的临床结局事件从重启抗血小板治疗开始计算，同时记录重启抗血小板距离ICH发生的时间。缺血性血管事件包括缺血性卒中(ischemic stroke，IS)、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)和急性冠脉综合征(coronary artery disease，ACS)。IS和复发性ICH均由颅脑CT或MRI确诊。全因死亡定义为临床上任何原因引起的死亡；血管性死亡定义为由缺血性血管事件或复发性ICH引起的死亡。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

共纳入153例老年男性ICH患者，其中29例患者90 d内死亡；7例患者由动脉瘤破裂、颅内肿瘤破裂、动静脉血管畸形引起；3例患者有严重全身疾病，1例失访，均予以排除，最终共有113例老年男性患者纳入统计分析。患者随访中位时间为1164(423，2318)d。

根据是否重启抗血小板治疗，将患者分为重启抗血小板组(Re-AP组)和未重启抗血小板组(Non-AP组)。Re-AP组，67例，年龄(82.79±9.78)岁；重启抗血小板中位时间为178(46，780)d。Non-AP组，46例，年龄(85.39±9.18)岁。与Non-AP组相比，Re-AP组脑叶出血患者占比更少、血肌酐水平更低、房颤患者和服用他汀的患者更多，差异有统计学意义(P<0.05)；其他临床特征方面比较，差异无统计学意义(P>0.05；表1)。

表1 2组患者基线特征比较

2.2 结局事件比较

随访期间，Re-AP组有9例发生缺血性血管事件，而Non-AP组有13例发生缺血性血管事件，差异有统计学意义(P=0.012)。复发性ICH、全因死亡和血管性死亡比较，差异均无统计学意义(P>0.05；表2)。

表2 2组患者结局事件发生情况比较

2.3 缺血性血管事件的危险因素

单因素Cox回归分析显示，IS/TIA病史、血肌酐升高与缺血性血管事件风险增加相关；重启抗血小板治疗与缺血性血管事件风险减少相关。多因素Cox回归分析显示，既往IS/TIA病史(HR=2.335，95%CI1.003～5.434；P=0.049)与缺血性血管事件风险增加独立相关；而重启抗血小板治疗与缺血性血管事件风险减少独立相关(HR=0.377，95%CI0.160～0.888；P=0.026；表3)。Re-AP组和Non-AP组间累计缺血性血管事件生存率比较，差异有统计学意义(P=0.026；图1)。

表3 Cox回归分析缺血性血管事件的危险因素

图1 2组患者累积缺血性血管事件Kaplan-Meier曲线(调整年龄、IS/TIA病史、血肌酐后)Figure 1 Kaplan-Meier curve of cumulative ischemic vascular events of two groups(adjusted age, IS/TIA, creatinine)IS/TIA: ischemic stroke/transient ischemic attack; AP: antiplatelet.

2.4 复发性ICH的危险因素

Cox单因素和多因素回归分析均表明，重启抗血小板治疗与复发性ICH的风险增加无关(HR=1.563，95%CI0.767～3.184；P=0.219)，未发现任何因素与复发性ICH事件显著相关。

2.5 全因死亡和血管性死亡的危险因素

重启抗血小板治疗与全因死亡(HR=0.734，95%CI0.404～1.336；P=0.312)和血管性死亡(调整后HR=0.454，95%CI0.159～1.293；P=0.139)的风险增加无关。年龄和血肌酐升高是全因死亡的独立危险因素(分别为HR=1.100，95%CI1.048～1.155；P=0.000；HR=1.009，95%CI1.005～1.014；P=0.000)。血肌酐升高是血管性死亡的独立危险因素(HR=1.009，95%CI1.001～1.017；P=0.028)。

3 讨 论

本研究结果显示，在存活超过90 d的老年男性ICH患者中，Re-AP组中服用他汀和有房颤病史的患者更多见，Non-AP组脑叶出血和血肌酐升高更多见，组间差异有统计学意义。他汀类药物主要用于降脂治疗，而高脂血症是冠心病明确的危险因素，这类患者更有可能积极重启抗血小板治疗；房颤会导致更多的缺血性卒中事件，选择重启抗血小板治疗合理，这也与既往研究一致[11, 12]。目前研究明确，脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是老年患者发生ICH最重要的危险因素，并且CAA更容易引起复发性ICH[1]，CAA导致的出血一般位于脑叶，这似乎可以解释为何Non-AP组患者脑叶出血的比例更高，因为临床上医师很可能担心复发性ICH而未给予脑叶出血患者重启抗血小板治疗。肾功能不全的患者本身用药有很多限制，有研究显示，合并慢性肾功能不全的ICH患者死亡率也更高，功能结局更差[13]，这部分解释了为何在未重启抗血小板治疗组中血肌酐升高者更多见。

对于ICH后重启抗血小板治疗，目前研究较为一致的结论是不会增加ICH的复发风险[14-16]，但对于能否降低缺血性血管事件的风险仍有一定争议[8,14,17]。本研究发现，在老年男性ICH患者中，重启抗血小板治疗与缺血性血管事件风险降低相关，并且不增加复发ICH的风险。对于老年患者，当有临床用药指征时，重启抗血小板治疗必要且安全。

关于全因死亡和血管性死亡，既往有研究显示脑出血后1年内使用低剂量阿司匹林可提高生存率[18]，韩国一项队列研究显示ICH后使用抗血小板治疗会降低死亡率[19]。本研究结果显示，重启抗血小板治疗与全因死亡和血管性死亡的风险降低无关，年龄和血肌酐升高是老年男性ICH患者全因死亡的独立危险因素，血肌酐升高是血管性死亡的独立危险因素。这提示我们对老年ICH患者加强肾功能保护具有重要意义。

ICH后重启抗血小板治疗的最佳时间尚不清楚。2019年中国脑出血指南建议对于有抗栓指征且既往使用抗栓药物的患者，可在脑出血数天后开始阿司匹林单药治疗[20]。既往的研究中恢复抗血小板的时间较早，RESTART研究中恢复抗栓的时间平均为76 d[6]，一项纳入2 801例ICH患者的meta分析研究中，恢复抗血小板的中位时间为7～39 d[9]。这些研究中患者的平均年龄均<80岁。本研究结果显示，对于老年男性ICH患者，在中位时间178 d恢复抗血小板治疗与缺血性血管事件的风险降低有关，并且未增加复发性ICH的风险。

本研究存在以下局限性。(1)本研究是单中心回顾性研究，样本量较小，结论外推至其他人群时需谨慎。(2)本中心女性患者非常少(只有6例女性ICH患者)，因此没有纳入女性患者，性别对研究结论是否有影响尚不明确。有研究显示ICH患者随着年龄的增长，男性和女性的死亡率相似[21]，故本研究仍有较大参考意义。(3)受限于样本量，本研究未能寻找重启抗血小板治疗的最佳时间，并且重新开始抗血小板是专家根据个人经验结合患者自身的疾病情况做出的决策，这可能也对结果造成了选择偏差。(4)受限于临床资料的完整性，本研究中没有统计患者中CAA的情况，我们用出血的部位进行了替代，但两者之间并不能完全相等；ICH的另一重要的危险因素是高血压，未控制的高血压也是复发性ICH的重要的危险因素[1,11,22]。(5)由于随访时间跨度长，无法准确评估患者血压控制情况，本研究没有分析ICH后血压控制情况对临床结局的影响。

综上所述，对于老年男性ICH患者，中位时间178 d后重启抗血小板治疗与缺血性血管事件风险降低独立相关，并且不会增加复发ICH的风险。重启抗血小板治疗与全因死亡和血管性死亡无关。年龄和血肌酐升高是全因死亡的独立危险因素，血肌酐升高是血管性死亡的独立危险因素。