正交试验法优化多种维生素矿物质片可压性

罗碧青，陈强，黄玲，张旭光，蔡良平

汤臣倍健股份有限公司（珠海 519040）

多种维生素矿物质片具有补充多种人体必需的维生素、矿物质的保健功能。随着大众健康意识增强，维生素矿物质保健品越来越受到人民的青睐，特别是孕妇群体的推崇。维生素A对维持孕妇和胎儿的健康有重要作用[1-2]，但由于维生素A结构不稳定[3-4]，在片剂生产过程中，不可避免地受到光、氧、湿、热等因素的影响而发生降解导致含量下降，例如试验研究的多种维生素矿物质片，在工艺优化前，成品经过3个月的加速试验后，维生素A（以视黄醇计）的实际含量仅有理论含量的70%，经试验确认，压片压力过高是维生素A含量下降的主要原因。张炳等[5]研究表明，降低复合维生素片的压片压力，能缓解维生素A降解，但如何改善多种维生素矿物质片的可压性，则鲜有文献提及。试验以碳酸钙、碳酸镁、微晶纤维素等多种物料为原料，通过单因素试验及正交试验，对处方进行优化，改善物料可压性，减少压片过程对维生素A醋酸酯微囊的破坏，提高维生素A的稳定性，改善产品质量。

1 材料与方法

1.1 材料、试剂与仪器

重质碳酸钙（上海诺成药业股份有限公司）；碳酸镁（辽宁兴海制药有限公司）、麦芽糊精（保龄宝生物股份有限公司）；微晶纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司）；羧甲淀粉钠（曲阜市天利药用辅料有限公司）；低取代羟丙基纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司）；交联羧甲基纤维素钠（J.Rettenmaier）；共聚唯酮（美国国际特品公司）；羟丙纤维素（Ashland Specialty Ingredients）；聚维酮K30（安徽山河药用辅料股份有限公司）；二氧化硅（山东聊城阿华制药股份有限公司）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）；预混料A（自制，成分包括富马酸亚铁、天然维生素E醋酸酯粉、柠檬酸锌、烟酰胺、D-泛酸钙、维生素B2、生物素）；预混料B（自制，成分包括维生素A粉、维生素C钠、维生素D3粉、维生素B12、维生素B6、维生素B1、叶酸，其中维生素A粉为丹麦巴斯夫生产的维生素A醋酸酯微囊）。

HE5S型快速水分测定仪（METTLER）；BT-1001型智能粉体特性测试仪（丹东百特仪器有限公司）；P3030型高速压片机[菲特（南京）压片机械有限公司]；ZP-14型旋转式压片机（北京新龙立科技有限公司）；YD-4型片剂硬度测试仪（天津鑫洲科技有限公司）；CJY-300C型片剂脆碎度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；BJ-2型崩解仪（天津市国铭医药设备有限公司）。

1.2 原始生产工艺

多种维生素矿物质片的原始生产处方见表1。

表1 多种维生素矿物质片的原始生产处方

将预混物料A、麦芽糊精、羧甲淀粉钠、重质碳酸钙、碳酸镁混合均匀后，用聚维酮K30溶液为黏合剂，制成水分含量为1.75%±0.25%的颗粒，过2.0 mm筛网整粒后，与预混物料B、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后压制成片，包衣。

1.3 评价指标确立

该品的素片片重为1.256 g/片，使用椭圆形模具压片，后续还要进行包衣，因此对素片质量有严格的要求，包括外观、硬度、脆碎度及崩解时限在内的多项指标要符合标准。为保障维生素A的稳定性，还要求压至规定的硬度时，所需压片压力符合标准，且越低越好，具体评价指标见表2。

表2 片剂成型指标评价

1.4 工艺优化试验

粉末直接压片工艺被认为是对各功效成分最友好的片剂生产工艺[6]，该工艺对物料最基本的要求是具有良好的流动性及可压性。该品的功效成分物料在处方中的占比为77.57%，按表1配制的物料混合物的休止角为60.24°，物料流动性差[7]，不适合使用粉末直接压片工艺。限制该品采用粉末直接压片工艺的原因是占比最高的重质碳酸钙流动性太差。经预试验确认，将重质碳酸钙与麦芽糊精、聚维酮K30以100∶10∶1的质量比进行一步造粒后，流动性能得到显著改善，使得该品能以类似于粉末直接压片的工艺进行生产，因此，项目的重点在于辅料的筛选。二氧化硅、硬脂酸镁是最常用的助流剂、润滑剂，用量极低，在此不作研究，维持原处方用量即可。该品的基础配方表如表3所示，剩余13.2%的辅料空间，用于分配填充剂、崩解剂及黏合剂。拟通过单因素试验筛选辅料的种类，再用正交试验确认各辅料的最佳添加量。

表3 基础配方表

1.4.1 填充剂的筛选

原处方中的麦芽糊精和微晶纤维素因具有良好的流动性，是粉末直接压片工艺中常用的填充剂。麦芽糊精具有较大的黏性，可使片子表面光滑。微晶纤维素因其内部特殊的中空多孔纤维结构而具有良好的可压性[8]。为提高物料可压性，保留部分麦芽糊精用于改善重质碳酸钙的流动性，剩余的麦芽糊精，拟用微晶纤维素替代，按表4进行试验确认。

表4 填充剂的筛选 单位：%

1.4.2 崩解剂的筛选

该品原处方中的崩解剂羧甲淀粉钠因性价比高而得到广泛的使用，但该物料可压性较差，有文献资料显示，低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，同时具有改善物料可压性的作用[9-10]。交联羧甲基纤维素钠作为超级崩解剂，同时也具有黏合剂的作用，可改善可压性。因此，崩解剂从三者中进行挑选。

表5 崩解剂的筛选 单位：%

1.4.3 黏合剂的筛选

重质碳酸钙、碳酸镁等矿物质成分可压性差，原工艺由于将包括所有矿物质成分在内的物料（占比86.41%）都进行制粒，所需要的黏合剂用量较大，此项工艺优化只需要对碳酸钙进行制粒（包括辅料共计50.35%），因此，将多余的聚维酮K30改为外加，或以共聚维酮[11]、羟丙纤维素[12]替代。

表6 黏合剂的筛选 单位：%

1.4.4 正交试验

采用正交试验设计，筛选出最优的辅料用量组合，在单因素试验结果的基础上，对处方中的填充剂（A）、崩解剂（B）及黏合剂（C）的添加量，按照L9(33)正交表进行筛选。每个试验方案中，三者物料的总和≤13.2%，不足13.2%的用麦芽糊精补足。

1.4.5 验证性试验

将优选处方在生产车间进行小试放大，并与原始生产工艺进行对比，按照表2评价处方的成型性。

1.4.6 稳定性考察

将小试放大批次包衣后，按拟市售包装形式包装后，进行3个月的加速试验考察，并与对照品一起比较质量变化情况，包括感官指标、水分、崩解时间、维生素A的含量。

2 结果与分析

2.1 单因素试验结果

从表7结果可知，包括原始配方在内的7个处方，片子外观、硬度、脆碎度，崩解时间及片重差异，都符合质量标准，但各处方的可压性有较明显的差异。虽然微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、共聚唯酮及羟丙纤维素对改善该品可压性有一定作用，但改善程度均未达到预期。

表7 单因素考察结果

从处方0和处方1、处方2的对比可确认，增加麦芽糊精的添加量后，物料可压性降低，难以成型，而增加微晶纤维素添加量，物料可压性改善明显，且与麦芽糊精相比，微晶纤维素能加速崩解，故宜用微晶纤维素为填充剂。

从处方0、处方3及处方4的对比数据可知，在相同用量情况下，崩解效果最好的是交联羧甲基纤维素钠，羧甲淀粉钠与低取代羟丙基纤维素的崩解性能相当，但交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素均有较显著的改善可压性作用，且两者差异较小，鉴于该品的崩解时间总体较短，选择性价比较高的低取代羟丙基纤维素为崩解剂。

黏合剂可改善物料可压性，但通常对片子的崩解有负面影响。根据处方0与处方5、处方6的压片结果对比可知，共聚维酮与羟丙纤维素作为黏合剂，能明显改善物料可压性，且两者的改善作用差异很小，但共聚唯酮对片子的崩解无明显的迟滞，与羟丙纤维素相比，还有成本优势。

因此，该品的填充剂、崩解剂、黏合剂分别选用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、共聚维酮。

2.2 正交试验结果

根据单因素试验结果，微晶纤维素（A）的3个水平设定为5.2%，5.7%和6.2%，低取代羟丙基纤维素（B）的3个水平分别是3.0%，3.3%和3.6%，共聚维酮（C）的3个水平是3.0%，3.2%和3.4%。在单因素试验考察中，各方案的片子外观、崩解时限、脆碎度都符合既定标准且差异较小，因此，正交试验中只以压片压力为考察指标，正交试验方案及结果见表8。

表8 正交试验结果

由正交试验结果可见，降低处方的压片压力，对压片压力影响排序为微晶纤维素添加量（A）＞低取代羟丙基纤维素添加量（B）＞共聚维酮添加量（C），最优方案是A3B2C3，即微晶纤维素6.2%，低取代羟丙基纤维素3.3%，共聚维酮3.4%。经试验确认，A3B2C3压力为16.1 kN，低于正交试验结果中的最低压力17.2 kN，是最优方案。

2.3 验证性试验结果

在最优方案中，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素及共聚维酮的总和仅12.9%，故将对改善可压性最有效的微晶纤维素用量由6.2%增加至6.5%，按此配方再进行中试，混合后物料水分检测值为1.5%，休止角为26.24°，用菲特P3030压片机安装双头冲进行压片，与按照原始生产工艺制作的水分2.6%、休止角22.10°的物料进行压片对比，确认此工艺优化达到改善物料可压性的目的，具体数据如表9所示。

表9 验证性试验结果

2.4 稳定性试验考察结果

将成品及用原始工艺生产的对照品进行3个月的加速试验，考察结果见表10。经工艺优化的试验批次，质量更加稳定，维生素A的含量较对照品高，且未出现明显的崩解迟缓。维生素A醋酸酯因其分子中不稳定的双键结构，易受铁、锌、镁等金属离子的影响而降解[13]，微囊化的包埋技术处理，可以隔绝外界不良环境因素的影响，提高稳定性[14]，但压片时过高的压力，破坏微囊结构，使维生素A醋酸酯暴露，过高的水分含量，改变片芯的pH，进一步加速不良因素对维生素A醋酸酯的破坏。物料可压性改善后，维生素A醋酸酯的微囊结构保持状况较好，且片芯水分降低，有效提高了维生素A醋酸酯的稳定性。崩解时间未明显随稳定性试验进程而延长，可能是因为共聚唯酮与聚维酮K30相比，加入了乙烯醋酸酯基团，降低聚合物的Tg值，降低引湿性所致。

表10 稳定性试验考察结果

3 结论

微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及共聚唯酮作为片剂的常用辅料，对改善片剂的可压性均有较好作用，在多种维生素矿物质片中联合使用，能协同增效。此次研究通过单因素试验筛选辅料类型，并使用正交试验对各辅料的配比进行优化，显著降低压片压力，提高维生素A（以视黄醇计）的含量稳定性。片芯水分较低，可压性好，也有利于保持维生素D、维生素E等脂溶性维生素的微囊结构的完整性与稳定性，同时此次研究中仅对流动性较差的重质碳酸钙进行制粒，其他原辅料均改为外加，生产效率较高，还可避免维生素类物料在制粒过程中因湿、热影响导致的稳定性问题。所研制的产品质量稳定，生产效率高，对多种维生素矿物质片的生产工艺有较好的参考意义。