达格列净治疗扩张型心肌病伴心力衰竭患者的临床疗效观察

倪建伟 王锡田

1.浙江中医药大学附属江南医院心血管内科，浙江杭州 311200；2.浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 311200

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一类以左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍为特征的心肌病，我国发病率达（13～84）/10 万。病因多样，部分有家族遗传性，常分为原发性和继发性。心力衰竭（heart failure，HF）是其最主要的临床表现，还有心脏扩大、心律失常、血栓栓塞及猝死等表现。本病预后差，5 年生存率约50%，10 年生存率约25%。DCM 的早期治疗应积极寻找病因，中晚期治疗主要是有效控制心律失常和HF。

HF 是各种病因所致的心脏疾病，DCM 是其中一个重要的病因，其加重后出现心肌损害、结构改变及电冲动和传导异常，从而使心肌收缩舒张功能下降，心排血减少，最终出现循环淤血、体力活动受限及呼吸困难等临床症状。2019 年中国心血管健康与疾病报告推算心血管病现患人数3.30 亿，心力衰竭890 万，预计到2035 年，中国HF 患病率将增加44%，给社会和家庭带来沉重负担。

达格列净（dapagliflozin，DAPA）是一种钠葡萄糖转运蛋白2 抑制剂（sodium glucose transporter 2 inhibitor，SGLT2i），欧洲药品管理局（EMA）于2012 年批准其上市，最初用于治疗2 型糖尿病。DAPA–HF 试验和EMPEROR–Reduced 试验结果证实SGLT2i 在心力衰竭领域方面的作用，SCLT2i可降低有症状射血分数下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的发病率和病死率，且无论是否存在2 型糖尿病。在射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中也观察到获益的趋势。本研究旨在通过随机对照研究，将达格列净用于治疗扩张型心肌病心力衰竭患者，从改善心功能、缓解临床症状、改善HF 指标方面进行疗效和安全性观察，也希望为该方案的临床推广应用及继续研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020 年6 月至2021 年12 月在浙江中医药大学附属江南医院（杭州市萧山区中医院）住院或门诊的符合扩张型心肌病心力衰竭诊断标准的患者60 例，按照1:1 的比例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各30 例，其中对照组1 例因其他疾病中断研究并退出，最终对照组29 例。通过查阅已有文献资料，计算样本量，以左心室射血分数为主要疗效指标，δ=3.48，σ=3.37，α=0.05，β=0.10，1–β=0.90，考虑15%失访率，共纳入60 例病例。纳入标准：①符合2018《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》DCM 的临床诊断标准，具有心室扩大和心肌收缩功能降低的客观证据；②左心室舒张末内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）女＞5.0cm，男＞5.5cm；②左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%（Simpsons法）；③发病时除外高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心脏病；④符合2018《中国心力衰竭诊断和治疗指南》HF 诊断标准，且纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；⑤年龄18～75 岁；⑥自愿签署书面知情同意书。排除标准：①冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病、高血压性心脏病、先天性心脏病等继发原因引起的心脏扩大和收缩功能减低者；②急性心力衰竭伴心源性休克者；③伴有其他严重原发性疾病且不能有效控制或伴严重肝肾功能异常者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒；⑥对治疗药物不耐受或存在明显过敏反应者。本研究经浙江中医药大学附属江南医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2020015）。

1.2 研究方法

对照组予β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（aldosterone receptor antagonist，MRA）、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡ receptor blockers，ARB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin receptor–neprilysin inhibitor，ARNI）、利尿剂、洋地黄类等药物治疗，观察组在以上抗心力衰竭药物基础上加用达格列净（生产企业：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字J20170040）10mg/片，1 次/d，1 片/次。每2 周复诊一次，治疗观察26 周。

1.3 疗效评价

1.3.1 安全性指标 随诊监测生命体征；常规定期复查心电图、血常规、血糖、肝肾功能、电解质等检查；记录不良反应事件。

1.3.2 有效性评价指标（1）临床症状：NYHA 心功能分级、6min 步行试验（6–minute walk test，6MWT）、监测体重（评估水钠潴留）；（2）心脏超声指标：LVEDD、LVEF；（3）实验室指标：B型脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP），BNP 在心力衰竭诊断与评估中具有重要价值。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较

两组患者的年龄、性别、体质量指数、静息心率、血压及抗心力衰竭药物使用情况等一般资料比较，差异均无统计学意义（＞0.05），见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 两组患者治疗前后LVEF、LVEDD、BNP、6MWT 比较

两组治疗前和治疗26 周后的LVEF、LVEDD、BNP、6MWT 比较，差异无统计学意义（＞0.05）；同组内治疗前后比较，差异均有统计学意义（＜0.01）。治疗后观察组的LVEF 优于对照组，差异有统计学意义（=0.049，＜0.05）。治疗后观察组LVEDD 改善优于对照组，但组间差异无统计学意义（=0.075，＞0.05），组内差值比较差异有统计学意义（=–3.591，＜0.01）；治疗后观察组的BNP改善优于对照组，但组间差异无统计学意义（=0.087，＞0.05），组内差值比较差异有统计学意义（=0.043，＜0.05）；观察组治疗后6WMT 改善优于对照组，但组间差异无统计学意义（=0.208，＞0.05），组内差值比较差异有统计学意义（=5.315，＜0.01），见表2。

表2 两组治疗前后LVEF、LVEDD、BNP、6MWT 比较（）

2.3 两组治疗前后的体重变化比较

治疗周期中实施体重监测，每隔2 周随访测重。治疗前两组间比较，差异无统计学意义（=0.249，＞0.05），治疗后两组间比较，差异无统计学意义，（=0.498，＞0.05），但组间变化差值差异有统计学意义（=–2.669，＜0.05）；组内治疗前后比较体重均有减轻，且差异均有统计学意义（＜0.01），提示观察组在控制患者水钠潴留（体重）、减轻心脏负荷方面优于对照组（＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后的体重比较（，kg）

2.4 两组NYHA 分级评估

治疗前两组间比较，差异无统计学意义（=–0.627，＞0.05），治疗后两组间比较，观察组心功能改善优于对照组（=–2.179，＜0.05）；各组内治疗前后NYHA 分级评估，两组患者治疗后心功能均有改善（＜0.01），见表4。

表4 两组治疗前后NYHA 分级比较（n）

3 讨论

DCM 临床主要表现为活动时呼吸困难和活动耐量下降，临床诊断需具有心室扩大和心肌收缩功能降低的客观证据，病因诊断有原发性和继发性之分，治疗初始应积极寻找病因，给予相应治疗，如控制感染、严格限酒或戒烟，治疗相应的内分泌或自身免疫疾病。发展至HF 是疾病演变的必然过程，指南推荐应用RAAS 抑制剂、β 受体阻滞剂，适时加用利尿剂、伊伐布雷定及正性肌力药物，并强调不断药物优化，重视随访管理，维持合适的体重和心率；对合并严重左束支传导阻滞（QRS≥130ms）、严重射血分数降低（＜35%）、严重心律失常（室速、室颤等）及猝死复苏史患者，建议考虑心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）、置入心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD），甚至心脏移植。目前全球HF 患者接近2300 万，是21 世纪需要重点防治的心血管疾病，而SGLT2i 等新型抗HF 药物的问世，无疑是全世界HF 患者的福音。

越来越多的研究支持SGLT2i 成为HF 领域的一线用药。研究认为，SGLT2i 治疗HF 的机制不仅通过利尿、降压、控制血糖和体重、增加红细胞质量和红细胞压积带来系统性获益，还包括改善心肌细胞能量代谢、保持离子稳态、平衡自噬功能、调节脂肪因子等多种机制使HF 患者获益。在动物模型试验中显示，SGLT2i 能够减小左心室体积。Soga等一项多中心研究提示，SGLT2i 可改善二尖瓣舒张早期血流峰值速度与二尖瓣环舒张早期运动峰值速度比值（E/e'）和左房容积指数（left atrial volume index，LAVI）等。DAPA–HF、EMPEROR–Reduced、SOLOIST–WHF和SCORED等多项研究均提示SGLT2i可降低主要终点事件（心血管病死率或HF 住院率）的风险。在安全性方面，Bazoukis 等的一项研究数据显示SGLT2i 组和安慰剂组在药物相关停药、截肢、严重低血糖、低血压、血容量不足、酮症酸中毒和尿路感染方面无显著差异。相关的系统评价和荟萃分析显示，SGLT2i 在降低终点事件风险的同时并不会增加发生严重不良事件的风险。基于临床研究证实SGLT2i 治疗HF 有效，2021 ESC 心力衰竭指南推荐达格列净用于HFrEF 患者及糖尿病合并心血管风险患者，2022 AHA/ACC/HFSA 心力衰竭指南，则对HFrEF 和HFpEF 均进行了推荐。

本研究全程治疗26 周，通过两组对照发现加用达格列净的观察组LVEDD 改善优于对照组，差异有统计学意义（＜0.05），可见在心室重构方面获益更大。LVEF 和BNP 作为评估心肌收缩力和HF 的参数指标，观察组的改善更明显，差异有统计学意义（＜0.05）。NYHA 和6MWT 心功能临床评价指标比较，观察组的改善优于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。根据随访监测体重的相关文献研究，本文研究结果显示，观察组患者控制水钠潴留优于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。

综上，在常规抗心力衰竭药物基础上加用达格列净有更好的疗效，能更有效地缓解DCM 伴HF 患者的临床症状，改善心功能指标，提高生活质量。且本次研究过程未发现明显不良反应。