疏肝健脾消脂颗粒联合健康管理干预非酒精性脂肪性肝病临床观察

卢姗姗，陈 君，牟 君，林慧敏，李艳萍，李雪梅，张宪忠，陈常云*

（1.济宁医学院附属日照市中医医院，山东 日照 276800；2.寿光市人民医院，山东 寿光 262700）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为全球最主要的肝病，在全球的患病率约为25.24%，在中国的患病率2018 年激增至29.2%［1］，可以进展为肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌［2-3］。非酒精性脂肪性肝病的发病机制涉及遗传因素、膳食和生活方式、胰岛素抵抗、肠道微生态等，胰岛素抵抗参与了非酒精性脂肪性肝病的发生发展［4-5］。目前针对本病尚无特效疗法，健康管理是非常重要手段，而中医药在防治非酒精性脂肪性肝病方面有着独特的优势。笔者在长期的临床实践中，在健康管理基础上，针对本病肝郁脾虚、湿痰瘀互结的核心病机，联合疏肝健脾消脂颗粒治疗，取得了满意的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年12月于济宁医学院附属日照市中医医院健康管理中心进行健康管理的肝郁脾虚型非酒精性脂肪性肝病患者120例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组60 例。对照组观察过程中脱落5 例，实际完成治疗 55 例，其中男 35 例，女 20 例，年龄 25～70（43.1±8.6）岁，病程1～6（3.25±1.37）年;观察组脱落4例，实际完成治疗 56 例，其中男 39 例，女 17 例，年龄24～70（42.6±9.8）岁，病程1～7（3.18±1.26）年。两组一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经济宁医学院附属日照市中医医院医学伦理委员会审批。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合中华医学会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010 年修订版）》［6］的诊断标准：无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140 g，女性每周＜70 g；除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；除原发疾病临床表现外，有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；有体质量超标和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征表现；肝脏影像学（彩色B 超或CT）表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 参照中华中医药学会脾胃病分会《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见（2017）》［7］的肝癖肝郁脾虚证诊断标准，主症：右胁肋胀痛。次症：腹胀，乏力，便溏，胸闷，善太息。舌脉：舌淡边有齿痕，苔薄白或腻，脉弦或弦细。具备1项主症，2项次症，参考舌脉，即可诊断。

1.3 纳入标准 年龄18～70 岁，性别不限；符合中医及西医诊断标准，且丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）均≤200 U/L，总胆红素（TBIL）＜50 μmol/L。

1.4 排除标准 除外酒精性肝病、肝硬化等疾病；严重内科疾病，影响本病治疗者；妊娠及哺乳期患者。

1.5 脱落和剔除标准 未按规定用药以致影响药物疗效判断者，有严重并发症影响疗效者，有合并用药者。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 健康管理措施内容如下：告知管理对象非酒精性脂肪性肝病的病因、病机、生理、病理、危险因素、治疗、预后、危害等知识，嘱患者注意改变生活方式，控制饮食、加强运动以控制体质量，缩小腹围。饮食干预：根据活动强度、能量消耗、标准体质量计算每日热量需求，精确到每日脂肪和碳水化合物、蛋白质摄入量，调整饮食结构，限制含糖饮料、饱和脂肪酸、反式脂肪酸的摄入，增加全谷类食物，推荐地中海饮食。运动干预：有氧运动、抗阻运动与柔韧性运动相结合，每天坚持中等量有氧运动30 min，每周5次，每周须完成150 min 以上的中等强度有氧运动，共干预12周。

2.1.2 观察组 在健康管理的基础上加用自拟经验方疏肝健脾消脂颗粒（北京康仁堂颗粒剂），处方：茵陈15 g，柴胡12 g，郁金15 g，白术15 g，茯苓15 g，泽泻15 g，丹参 20 g，生山楂6 g，莱菔子15 g。早晚各1 剂，饭后温水冲服，连续服用12周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分评估 参照《中医病证诊断疗效标准》［8］将胁肋胀痛、腹胀、乏力、舌淡伴齿痕按轻重程度分4 级，分别计1、3、5、7 分，积分越高，症状越重，由3位主治医师以上职称中医师评分后取平均值。

2.2.2 血清学指标 血清指标包括空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）、总胆红素（TBIL）。血清学指标的检测方法：患者早晨空腹抽取静脉血5 ml，3 500 r/min 离心10 min 取血清，采用酶试剂法测定TC、TG；采用直接法-表面活性剂清除法测定LDL-C；采用免疫抑制直接法测定HDL-C；采用紫外连续监测法测定 ALT、AST、TBIL、GGT；采用己糖激酶法测FBG；采用化学发光法测FINS。试剂盒由上海德赛诊断系统有限公司提供，检测仪器为日立（HITACHI）生化分析仪7600，具体步骤严格按试剂盒说明书操作。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）根据公式计算。

2.2.3 肝硬度指标 肝硬度弹性值（LSM）采用肝脏硬度检测仪Fibro Scan（法国Echo Sense公司）检测。

2.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计分析软件，计量资料以“”表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

3 结 果

3.1 两组干预前后中医证候积分比较 两组中医证候积分较干预前均有明显下降（P＜0.05），观察组优于对照组（P＜0.05），表明疏肝健脾消脂颗粒能明显改善胁肋胀痛、腹胀、乏力等症状，见表1。

表1 两组干预前后中医证候积分比较 （分，）

表1 两组干预前后中医证候积分比较 （分，）

注：与同组干预前比较，①P＜0.05；与对照组干预后比较，②P＜0.05

组 别观察组56 n对照组舌淡伴齿痕6.02±0.61 2.24±0.65①②5.79±1.39 3.21±0.67①55时间点干预前干预后干预前干预后胁肋胀痛5.81±1.07 1.09±0.17①②5.63±1.42 3.87±1.31①腹胀5.77±0.98 1.29±0.16①②5.01±1.24 3.71±0.71①乏力5.31±1.35 1.72±0.21①②4.87±1.06 2.69±1.17①

3.2 两组干预前后肝功能比较 两组ALT、AST、GGT、TBIL 较干预前均有明显下降（P＜0.05），且观察组优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组干预前后肝功能比较 （）

表2 两组干预前后肝功能比较 （）

注：与同组干预前比较，①P＜0.05；与对照组干预后比较，②P＜0.05

组 别观察组56 n对照组TBIL（μmol/L）37.42±16.61 15.50±7.01①②35.12±10.13 28.21±9.67①55时间点干预前干预后干预前干预后ALT（U/L）112.45±12.63 36.6±10.68①②110.55±13.42 55.77±12.31①AST（U/L）102.92±17.54 34.70±6.37①②98.61±13.32 50.12±12.77①GGT（U/L）70.71±13.66 40.32±9.97①②65.67±12.24 53.17±7.12①

3.3 两组干预前后血脂情况比较 两组TC、TG 较干预前均有明显下降（P＜0.05），且观察组优于对照组（P＜0.05）。HDL、LDL 较干预前均有明显改善（P＜0.05），且观察组优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组干预前后血脂情况比较 （mmol/L,）

表3 两组干预前后血脂情况比较 （mmol/L,）

注：与同组干预前比较，①P＜0.05；与对照组干预后比较，②P＜0.05

组 别观察组56 n对照组LDL 3.91±0.91 2.30±0.74①②3.73±1.04 3.33±0.84①55时间点干预前干预后干预前干预后TC 5.80±1.03 4.02±0.68①②5.96±0.99 4.71±0.88①TG 3.11±0.54 1.37±0.38①②2.92±0.78 2.31±0.77①HDL 0.92±0.23 1.16±0.32①②0.89±0.24 0.99±0.27①

3.4 两组干预前后胰岛素抵抗及肝硬度情况比较两组FBG、FINS、HOMA-IR 均有明显下降（P＜0.05），且观察组优于对照组（P＜0.05）。观察组和对照组分别有48 例、47 例完成肝硬度检测，干预后两组LSM均降低（P＜0.05），且观察组优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组干预前后胰岛素抵抗及肝硬度情况比较 （）

表4 两组干预前后胰岛素抵抗及肝硬度情况比较 （）

注：与同组干预前比较，①P＜0.05；与对照组干预后比较，②P＜0.05

组 别观察组56 n对照组LSM（kPa）11.40±1.92 7.80±1.23①②12.10±1.12 9.10±1.32①55时间点干预前干预后干预前干预后FBG（mmol/L）7.16±0.94 5.78±0.26①②7.07±0.78 6.18±0.41①FINS（μIU/ml）12.73±3.75 7.89±2.34①②11.93±1.18 9.16±1.17①HOMA-IR 5.06±1.31 2.11±0.92①②4.26±1.32 3.14±0.62①

4 讨 论

非酒精性脂肪性肝病已成为全球排名第一位的慢性肝病和重要的公共卫生问题，给患者和社会带来了巨大的临床负担和经济负担，早期控制其病情进展，已成为当前面临的重要课题。虽然胰高血糖素样肽-1 受体激动剂、抗氧化剂、调节肠道菌群药物的疗效有不少报道，但没有特效药物，甚至他汀类药物在一定程度上有损伤肝脏作用。而中医药在防治非酒精性脂肪性肝病方面有着独特的优势。健康管理是非常重要的手段，本研究发现，采取通俗易懂的健康科普教育，科学量化的饮食控制，融合有氧运动与抗阻运动，可以卓有成效地改善患者的肝酶、血糖、血脂水平，改善胰岛素抵抗，降低肝硬度，显著改善中医证候。

中医学认为非酒精性脂肪性肝病属于“肝癖”范畴［9］，本病病位在肝，涉及脾、肾等脏腑，病因为饮食不节、劳逸失度、情志失调、久病体虚、禀赋不足等［7］。病机为肝体用失调，脾肾亏虚，肝失疏泄，脾失健运，湿热内蕴，痰浊内结，瘀血阻滞，而最终形成痰瘀互结，且痹阻于肝脏脉络而发病［10-11］。肝郁脾虚为主要病机，痰、湿、浊、瘀、热为主要病理因素［12］，根据病机特点，治以疏肝健脾、清热利湿、活血化浊为法，拟方疏肝健脾消脂颗粒，方中茵陈、白术清热利湿、健脾燥湿为君药；柴胡、郁金、茯苓、泽泻为臣药，健脾祛湿，疏肝解郁；丹参、生山楂、莱菔子为佐使药，活血，消食化痰，通腑化浊。诸药合用，共奏疏肝健脾、活血行气、化痰泄浊之功。

现代药理研究证实，茵陈的活性成分为香豆素类、黄酮类等，具有保肝利胆、退黄利湿、抗炎等药理作用［13］。柴胡的药理活性成分柴胡皂苷、柴胡多糖等具有保护肝细胞、抗肝纤维化、抗炎的作用［14］。郁金的主要活性成分姜黄素、去甲氧基姜黄素等，具有抗炎、抗氧化和抗纤维化等作用［15］。白术多糖能拮抗肝细胞线粒体损伤，干扰氧自由基对肝脏的破坏［16］。茯苓多糖具有降血糖、调节机体免疫、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保肝等药理活性［17］。泽泻的有效药理成分泽泻三萜类化合物能降低胆固醇，对非酒精性脂肪肝等有显著的保护作用［18］。丹参多酚酸盐具有抗肝纤维化作用［19］。山楂的主要活性成分槲皮素能通过抑制炎症因子表达、改善胰岛素抵抗及脂代谢紊乱、抗氧化应激反应等诸多途径对非酒精性脂肪性肝病产生治疗作用［20］。

本研究结果显示，疏肝健脾消脂颗粒对肝郁脾虚型非酒精性脂肪性肝病患者的中医证候有明显的改善作用，胁肋胀痛、腹胀、乏力、舌淡伴齿痕明显改善。结果亦显示，观察组血ALT、AST、GGT、TBIL 水平明显下降，显著改善了患者肝功能；观察组TC、TG、HDL、LDL 明显改善，有效调节了患者血脂水平；观察组FBG、FINS、HOMA-IR 水平均有明显下降，有效调节了患者血糖代谢，改善胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。脂毒性可通过触发内质网应激，扰乱内质网的稳态，加重肝脂肪变性;脂毒性通过线粒体损伤及内质网激途径触发诱发肝细胞凋亡；脂毒性触发肝脏炎症反应，并向肝纤维化转化［21］。IR 是非酒精性脂肪性肝病发病的一个中心环节，各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，脂质合成增加，同时对脂肪酸分解抑制作用减弱，引起肝脏内甘油三酯聚集过多，脂类物质沉积过多，会进一步加重胰岛素抵抗。NAFLD与代谢综合征互为因果，糖脂代谢紊乱不但与2 型糖尿病、心血管疾病高发密切相关，而且参与NAFLD的发生和发展。HOMA-IR 是用于评价群体的IR 水平的指标，随访中 HOMA-IR 下降预示 NAFLD 患者代谢紊乱和肝脏损伤程度改善。近年来，Fibro Scan被广泛应用于肝脏纤维化及肝硬化的辅助诊断中，研究结果显示，两组均能改善肝脏硬度值，且观察组优于对照组，表明疏肝健脾消脂颗粒能改善肝纤维化。

综上所述，疏肝健脾消脂颗粒联合健康管理能改善非酒精性脂肪性肝病患者的血脂、血糖代谢，降低转氨酶水平，降低肝脏硬度值，改善胰岛素抵抗。本研究样本量小，后续的研究可以扩大样本量，可通过拆方、组分、单体等方式进行研究，明确其发挥作用的主要成分。